Podanie podskórne w terapii HER2+ – nowy standard leczenia?

Czy podanie podskórne zmienia standardy terapii HER2+?

Podanie podskórne trastuzumabu i pertuzumabu znacząco skraca czas leczenia pacjentek z HER2+ rakiem piersi

Około 15-20% wszystkich przypadków raka piersi wykazuje amplifikację onkogenu ERBB2, kodującego receptor kinazy tyrozynowej czynnika wzrostu. Standardem leczenia HER2-dodatniego raka piersi, zarówno we wczesnym stadium, jak i w chorobie przerzutowej, jest połączenie chemioterapii z terapią ukierunkowaną na HER2, obejmującą przeciwciała monoklonalne trastuzumab i pertuzumab (HP). Choć początkowo oba leki były podawane dożylnie (IV), to w ostatnich latach opracowano formy podskórne (SC), które okazały się równie skuteczne i bezpieczne. Jak dużą przewagę czasową daje podanie podskórne w porównaniu z dożylnym? Tego istotnego klinicznie aspektu dotyczyło badanie przeprowadzone przez amerykańskich naukowców.

“Zrozumienie potencjalnych oszczędności czasowych związanych z podaniem podskórnym jest ważne dla optymalizacji jakości życia w tej populacji pacjentów, a także dla efektywności systemu opieki zdrowotnej” – podkreślają autorzy badania. Warto zauważyć, że długotrwałe leczenie może powodować znaczące obciążenia psychospołeczne, finansowe i zawodowe dla pacjentek, co jest określane w literaturze jako “toksyczność czasowa” (time toxicity).

Jakie korzyści czasowe odkryto przy zastosowaniu SC?

W badaniu time and motion (T + M) porównano względne obciążenie logistyczne między podaniem SC i IV trastuzumabu i pertuzumabu poprzez prospektywne rejestrowanie różnych punktów czasowych podczas procesu leczenia. Naukowcy porównali czas spędzony przez pacjentki podczas sesji terapeutycznej oraz czas poświęcony przez farmaceutów na przygotowanie leczenia. Hipoteza badaczy zakładała, że czas potrzebny na leczenie pacjenta i przygotowanie leku będzie krótszy w przypadku podania SC w porównaniu z podaniem IV.

Do badania włączono 22 pacjentów uczestniczących w badaniu ADEPT (NCT04569747) – jednoramiennym prospektywnym badaniu fazy II dotyczącym podskórnego podawania HP w terapii adjuwantowej (przez 1 rok) plus terapii hormonalnej u pacjentów z hormonozależnym i HER2+ rakiem piersi w stadium I. Badanie miało konstrukcję jednoramienną z elementem crossover, w którym pacjenci po otrzymaniu pierwszego cyklu ładującego SC HP, otrzymywali dwa cykle IV HP, a następnie dwa cykle podtrzymującej dawki SC HP. W trakcie tych czterech cykli leczenia zbierano dane dotyczące czasu.

Pacjenci włączeni do badania mieli medianę wieku 58 lat (zakres 42-83 lata) i byli w 96% kobietami, w 82% osobami rasy białej, w 9% czarnej i w 9% azjatyckiej. Żaden z pacjentów nie był pochodzenia latynoskiego. Dla celów badania zbierano dane z różnych punktów czasowych procesu leczenia, w tym czasu rejestracji pacjenta, rozpoczęcia i zakończenia podawania leku oraz zakończenia okresu obserwacji po podaniu. Dane były zbierane z elektronicznej dokumentacji medycznej oraz arkuszy wypełnianych przez pielęgniarki w czasie rzeczywistym.

Jakie były wyniki? Średni całkowity czas pacjenta w fotelu zabiegowym (łączący czas podawania leku i czas obserwacji po podaniu) wynosił 84,3 minuty przy podaniu IV HP i tylko 22,5 minuty przy podaniu SC HP, co daje różnicę 61,8 minuty na korzyść podania podskórnego (P < 0,0001). Średni całkowity czas podawania leku był o 54,2 minuty krótszy przy podaniu SC w porównaniu z podaniem IV (61,6 minuty dla IV HP vs 7,4 minuty dla SC HP; P < 0,0001). Co więcej, średni całkowity czas doświadczenia leczenia przez pacjenta, który łączy czas oczekiwania na rozpoczęcie podawania leku oraz czas podawania/obserwacji, był o 81,8 minuty krótszy przy podaniu SC (177,8 minuty dla IV HP vs 96 minut dla SC HP; P < 0,0001).

Czy korzyści z podania SC dotyczą tylko pacjentów? Okazuje się, że nie tylko. Czas pracy farmaceutów był o 78,2 minuty krótszy przy przygotowywaniu leku do podania SC (119,2 minuty średniego całkowitego czasu pracy farmaceuty dla IV HP vs 41 minut dla SC HP; P < 0,0001). Oznacza to, że podanie SC przynosi korzyści zarówno pacjentom, jak i personelowi medycznemu.

Czy te wyniki są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami? Jak najbardziej. Badania PrefHer i PHranceSCa wykazały, że ponad 90% pacjentek w badaniu PrefHer i 85% w badaniu PHranceSCa preferowało podskórne wstrzyknięcie trastuzumabu i ustalonej dawki HP w porównaniu z infuzją dożylną, wskazując jako powody m.in. skrócony czas pobytu w klinice i poprawę komfortu podczas podawania. Podobne oszczędności czasowe zaobserwowano również w przypadku innych leków przeciwnowotworowych podawanych podskórnie, takich jak daratumumab i rytuksymab. W przypadku rytuksymabu wykazano redukcję czasu spędzonego w fotelu zabiegowym o 230 minut dla daratumumabu i 195 minut dla rytuksymabu.

Czy krótszy czas leczenia poprawia komfort pacjentów i efektywność ośrodków?

Jakie są implikacje kliniczne tych wyników? Krótszy czas leczenia może znacząco zmniejszyć tzw. toksyczność czasową, która ma daleko idący wpływ na wszystkie aspekty życia pacjentów: psychologiczny (ciągłe przypomnienia o chorobie), społeczny (mniej czasu na znaczące zaangażowanie w relacje) oraz zawodowy i finansowy (niemożność pracy). Nawet skromnie krótsze indywidualne sesje leczenia dzięki podaniu SC, w ciągu długiego okresu (co najmniej 12 miesięcy), w którym pacjenci są poddawani terapii anty-HER2, mogą prowadzić do znacznego zmniejszenia ogólnej toksyczności czasowej. Przykładowo, oszczędności czasowe związane z zastosowaniem SC rytuksymabu w porównaniu z IV rytuksymabem doprowadziły do bezwzględnego zmniejszenia ekstrapolowanego czasu spędzonego w fotelu zabiegowym o 3,1-5,5 dni 8-godzinne w pierwszym roku leczenia.

Postęp w dziedzinie toksyczności czasowej wprowadził pojęcie dni toksycznych czasowo lub dni kontaktu ze szpitalem, definiowanych jako dni, w których pacjent fizycznie opuszcza swój dom, aby uzyskać dostęp do opieki zdrowotnej. Koncepcja ta pokazuje, że skromne korzyści w zakresie przeżycia zapewniane przez nowe metody leczenia mogą być osłabione przez spadek jakości życia z powodu zwiększonej liczby dni kontaktu ze szpitalem. W ramach tej koncepcji, opieka medyczna świadczona w domu pacjenta jest mniej toksyczna czasowo niż tradycyjna opieka szpitalna, kliniczna czy w ośrodkach infuzyjnych.

Warto zwrócić uwagę, że formy podskórne są atrakcyjne również dlatego, że mogą ułatwić podawanie leków w domu. Badanie eksplorujące domowe podawanie SC HP w Stanach Zjednoczonych podczas pandemii COVID-19 wykazało, że bezpieczeństwo SC HP w domu było zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa HP. Badanie BELIS przeprowadzone w Belgii i Izraelu wykazało, że domowe podawanie SC trastuzumabu było bezpieczne i wiązało się z wysokim zadowoleniem pacjentów i pracowników służby zdrowia. Wyniki te zostały powtórzone przez szereg innych małych badań pilotażowych w całej Europie.

Chociaż domowe podawanie SC HP nie jest jeszcze powszechne w Stanach Zjednoczonych, dalszy rozwój procedur i sprzętu może sprawić, że podawanie w domu stanie się przyszłym standardem opieki, dodatkowo pomagając pacjentom maksymalizować czas spędzony w domu i minimalizować zakłócenia podczas leczenia HER2+ raka piersi. Należy jednak zauważyć, że dane dotyczące skutków ekonomicznych domowego podawania leków onkologicznych są niejednoznaczne. W badaniu mikro-kosztów w Holandii, które porównywało domowe i szpitalne podawanie SC trastuzumabu, koszty systemu opieki zdrowotnej były wyższe dla podawania domowego, podczas gdy koszty dla pacjenta/rodziny były niższe, przy czym różnice te wynikały głównie z tego, że pracownicy służby zdrowia ponosili dodatkowe koszty podróży w celu podania leku w domu, podczas gdy pacjenci oszczędzali na kosztach podróży.

Czy podanie SC niesie również korzyści dla ośrodków onkologicznych? Zdecydowanie tak. Jak wykazało badanie, podanie SC przekłada się na mniej czasu potrzebnego na procesy farmaceutyczne. Chociaż czas pracy pielęgniarek nie był konkretnie mierzony w tym badaniu, prawdopodobnie zaangażowanie czasowe pielęgniarek na pacjenta zmniejsza się równolegle ze zmniejszonymi wymaganiami czasowymi podawania leku. Krótszy czas spędzony przez pacjenta na leczeniu mógłby pozwolić ośrodkom na leczenie większej liczby pacjentów w danym dniu, poprawiając dostęp do wizyt i zwiększając przepustowość. Na przykład, model symulacji zdarzeń dyskretnych zbudowany w celu oszacowania efektów SC daratumumabu wykazał, że SC daratumumab pozwoliłby ośrodkom infuzyjnym uniknąć wzrostu czasu oczekiwania i list oczekujących. Z kolei zwiększona efektywność personelu i pacjentów może prowadzić do oszczędności kosztów dla ośrodków opieki zdrowotnej: badanie T + M w Wielkiej Brytanii wykazało oszczędności kosztów przy SC w porównaniu z IV rytuksymabem, głównie dzięki redukcji kosztów personelu przy podawaniu SC.

Jakie wnioski płyną z badań nad podaniem SC?

Pomimo związanych z tym oszczędności czasowych i preferencji pacjentów dla podawania leków SC zamiast IV, przyjęcie podskórnych leków onkologicznych jest dalekie od powszechnego. Czynniki determinujące przyjęcie IV lub SC są wieloaspektowe, wzajemnie powiązane i różnią się w zależności od kraju. Wyzwania infrastrukturalne, takie jak niedobór pielęgniarek, wraz z politykami zwrotu kosztów i receptariuszami, służą jako strukturalne czynniki wpływające na preferencje dla podawania IV lub SC. Podobnie, kliniczna znajomość różnych formulacji przez lekarzy i preferencje pacjentów również znacząco wpływają na wskaźniki adopcji którejkolwiek z tych dróg.

Badanie miało kilka ograniczeń. Nie zbierano raportowanych przez pacjentów wyników dotyczących doświadczenia leczenia IV w porównaniu z SC, więc nie można komentować, jak metoda podawania leku wpłynęła na jakość życia pacjenta. Wyniki raportowane przez pacjentów badające wiele różnych parametrów jakości życia, w tym doświadczenie i satysfakcję z podawania leków SC przez cały czas trwania terapii adjuwantowej, są rejestrowane dla wszystkich uczestników badania ADEPT i zostaną zgłoszone wraz z ogólnymi wynikami badania. Ze względu na potrzebę uchwycenia wysoce standardowych punktów czasowych przepływu pacjentów w czasie rzeczywistym, dane T + M były mierzone tylko dla pacjentów otrzymujących leczenie w jednej instytucji (Dana-Farber Cancer Institute) i dlatego mogą nie być możliwe do uogólnienia na wszystkie inne ośrodki leczenia. Niemniej jednak, zestaw danych jest wyjątkowy pod względem rygorystycznego prospektywnego rejestrowania interwałów czasowych w skali minut i demonstruje wielopoziomowe oszczędności czasowe możliwe dzięki podawaniu leków SC.

Jakie są więc wnioski? Podanie podskórne HP ma znacznie krótszy czas obciążenia niż podanie dożylne HP we wszystkich mierzonych wynikach, przy czym podanie SC skraca doświadczenie leczenia pacjenta o około 1 godzinę. Zwiększona dostępność i przyjęcie podawania leków SC może pomóc poprawić doświadczenie pacjentów z rakiem piersi i zwiększyć efektywność działania ośrodków onkologicznych. W obliczu tych wyników warto zastanowić się: czy w Twojej praktyce klinicznej podanie podskórne trastuzumabu i pertuzumabu jest już standardem? Jakie wyzwania mogą pojawić się przy szerszym wdrażaniu tej metody podania w codziennej praktyce onkologicznej?

Podsumowanie

Badania wykazały znaczącą przewagę podania podskórnego (SC) trastuzumabu i pertuzumabu nad podaniem dożylnym (IV) w leczeniu HER2+ raka piersi. Całkowity czas spędzony przez pacjenta w fotelu zabiegowym skrócił się z 84,3 do 22,5 minuty przy podaniu SC, dając oszczędność ponad godziny. Również czas pracy farmaceutów zmniejszył się o 78,2 minuty. Łączny czas doświadczenia leczenia przez pacjenta był krótszy o 81,8 minuty przy podaniu SC w porównaniu z IV. Forma podskórna nie tylko redukuje tzw. toksyczność czasową dla pacjentów, ale także zwiększa efektywność ośrodków onkologicznych. Badania PrefHer i PHranceSCa potwierdziły, że większość pacjentek preferuje podanie SC ze względu na krótszy czas pobytu w klinice i większy komfort. Podanie podskórne otwiera również możliwość podawania leków w warunkach domowych, co może stać się przyszłym standardem opieki, choć wymaga to dalszych badań i rozwoju odpowiednich procedur.

Bibliografia

Waks Adrienne G., Chen Emily L., Graham Noah, Frey Anna Mae, Almeida Kenneth, Attaya Victoria, Ryding Cari, Abbass Ibrahim, Fung Anita, Sussell Jesse, Cortazar Patricia, Harvey Caroline, Leth Denise, Faggen Meredith, Sinclair Natalie, Walsh Jeanna, Tung Nadine, Sinclair Sarah, Lo Steve, Yardley Denise, Valero Vicente, Meisel Jane, Ballinger Tarah J., Adams Sylvia, Carey Lisa A., Rauch Julia K., Abramson Vandana G., Williams Nicole O., Chen Wendy Y., Leone Jose P., Schumer Susan T., Tayob Nabihah and Tolaney Sara M.. Subcutaneous vs Intravenous Trastuzumab/Pertuzumab: A Time and Motion Substudy of a Phase II Trial of Adjuvant Trastuzumab/Pertuzumab for Stage I HER2+ Breast Cancer (ADEPT trial). JCO Oncology Practice 2024, 21(3), 351-357. DOI: https://doi.org/10.1200/OP.24.00021.