Eribulina w terapii HER2-dodatniego raka piersi – nowe możliwości leczenia

Czy eribulina redefiniuje leczenie HER2-dodatniego raka piersi?

Badanie EMERALD wykazało, że eribulina w połączeniu z podwójną blokadą HER2 jest równie skuteczna jak taksany w leczeniu pierwszej linii HER2-dodatniego zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi. To pierwsze badanie III fazy, które udowodniło niegorszość eribuliny w stosunku do taksanów w tym wskazaniu, oferując potencjalnie korzystniejszy profil toksyczności oraz wpływ na jakość życia pacjentek.

Rak piersi HER2-dodatni, stanowiący około 15-20% wszystkich przypadków raka piersi, charakteryzuje się agresywnym przebiegiem choroby przy braku leczenia. Mimo postępów w terapii wczesnego stadium HER2-dodatniego raka piersi, które zmniejszyły śmiertelność, rokowanie pozostaje niekorzystne dla pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi (LABC) lub przerzutowym rakiem piersi (MBC). Na podstawie wyników badania CLEOPATRA, trastuzumab (H) + pertuzumab (P) + docetaksel stanowi obecnie standardową terapię pierwszej linii w HER2-dodatnim MBC, zalecaną przez wytyczne. Jednak działania niepożądane taksanów mogą obniżać jakość życia pacjentek, a skumulowana toksyczność, szczególnie neuropatia obwodowa, może ograniczać czas trwania terapii lub wymagać redukcji dawki.

Jak przeprowadzono badanie EMERALD?

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu JBCRG-M06/EMERALD uczestniczyło 446 pacjentek z HER2-dodatnim miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, przydzielonych losowo do grupy otrzymującej eribilunę (n=224) lub taksan (docetaksel lub paklitaksel; n=222) w połączeniu z trastuzumabem i pertuzumabem. Mediana czasu obserwacji wyniosła 35,7 miesiąca. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie wolne od progresji choroby (PFS), a drugorzędowymi punktami końcowymi były: wskaźnik odpowiedzi, przeżycie całkowite (OS), jakość życia zgłaszana przez pacjentki oraz bezpieczeństwo terapii.

Pacjentki kwalifikowały się do badania, jeśli miały LABC lub MBC, histologicznie potwierdzony jako HER2-dodatni w miejscu pierwotnym lub przerzutowym. Kluczowe kryteria włączenia obejmowały wiek 20-70 lat, brak wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej (z wyjątkiem trastuzumabu emtanzyny [T-DM1]) w leczeniu LABC lub MBC, obecność radiologicznie ocenialnej zmiany, stan sprawności według ECOG 0 lub 1, frakcję wyrzutową lewej komory ≥50% oraz odpowiednią funkcję narządową. Pacjentki, które wcześniej otrzymywały terapię hormonalną lub anty-HER2, lub ich kombinację jako leczenie nawrotu, również kwalifikowały się do badania.

Pacjentki były randomizowane (w stosunku 1:1) do otrzymywania dożylnie w cyklu 21-dniowym: eribuliny 1,4 mg/m² raz dziennie w dniach 1 i 8 (grupa eribuliny) lub taksanu (docetaksel 75 mg/m² raz w dniu 1 lub paklitaksel 80 mg/m² raz dziennie w dniach 1, 8 i 15; grupa taksanów), każdy z H (dawka nasycająca, 8 mg/kg; dawki podtrzymujące, 6 mg/kg) plus P (dawka nasycająca, 840 mg; dawki podtrzymujące, 420 mg) w dniu 1 dożylnie. Leczenie kontynuowano zgodnie z protokołem (zalecane minimum sześć cykli) do progresji choroby, niemożliwej do opanowania toksyczności lub wycofania zgody.

Czy wyniki terapii potwierdzają efektywność eribuliny?

Mediana PFS wyniosła 14,0 miesięcy w grupie eribuliny i 12,9 miesięcy w grupie taksanów (HR 0,95; 95% CI 0,76-1,19), co potwierdziło hipotezę niegorszości eribuliny, ponieważ górna granica przedziału ufności nie przekroczyła predefiniowanego marginesu 1,33. Zdarzenia PFS odnotowano u podobnego odsetka pacjentek w grupach eribuliny i taksanów: 159 (71,0%) z 224 pacjentek w grupie eribuliny i 153 (68,9%) z 222 w grupie taksanów. W grupie eribuliny wszystkie zdarzenia PFS były progresją i nie było zgonów, podczas gdy w grupie taksanów wystąpiło pięć zgonów (trzy z powodu choroby podstawowej i dwa z innych przyczyn).

Wskaźniki odpowiedzi obiektywnej (ORR) były porównywalne pomiędzy grupami i wyniosły 76,8% (172 z 224) dla eribuliny (CR: 26; PR: 146) oraz 75,2% (167 z 222) dla taksanów (CR: 30; PR: 137). Podobnie wskaźniki korzyści klinicznej (CBR) nie różniły się znacząco między grupami: 88,8% (199 z 224: CR: 26; PR: 146; SD ≥24 tygodnie: 27) i 86,9% (193 z 222: CR: 30; PR: 137; SD ≥24 tygodnie: 26). W analizie podgrup nie zaobserwowano istotnych różnic w PFS na korzyść którejkolwiek z badanych terapii.

Mediana czasu przeżycia całkowitego (OS) w grupie taksanów wyniosła 65,3 miesiąca, natomiast w grupie eribuliny nie została jeszcze osiągnięta. Liczba zdarzeń OS (zgonów) była porównywalna w obu grupach: 60 w grupie eribuliny i 54 w grupie taksanów (HR 1,09; 95% CI 0,76-1,58). Zdecydowana większość zgonów była spowodowana chorobą podstawową: grupa eribuliny, 95,0% (57 z 60) i grupa taksanów, 90,7% (49 z 54). Wyniki analizy podgrup dla OS nie wykazały wyraźnej przewagi eribuliny lub taksanu.

Jakie korzyści i zagrożenia niesie terapia eribuliną?

Szczególnie interesujące są wyniki dotyczące jakości życia pacjentek. Odsetek utrzymania jakości życia (definiowany jako brak pogorszenia wyniku GHS o ≥10 punktów) wynosił 62,7% vs 43,8% po 6 miesiącach oraz 30,3% vs 25,7% po 12 miesiącach, odpowiednio w grupie eribuliny i taksanów. Mediana czasu do pogorszenia jakości życia była dłuższa w grupie eribuliny (7,16 miesiąca) w porównaniu z grupą taksanów (4,57 miesiąca), z HR 0,80 (95% CI 0,66-0,99; p=0,08). Eribulina mogła być także podawana przez dłuższy okres (mediana czasu trwania leczenia: 28,1 tygodnia) w porównaniu z docetakselem (18,1 tygodnia) i paklitakselem (20,5 tygodnia).

Profil bezpieczeństwa różnił się między badanymi schematami. Działania niepożądane związane z leczeniem wystąpiły u ponad 90% pacjentek w obu grupach, przy czym zdarzenia stopnia ≥3 dotyczyły około 60% pacjentek. Reakcje infuzyjne (24,8% vs 13,4%), zdarzenia skórne (62,4% vs 40,6%), biegunka (54,1% vs 36,6%) i obrzęki (42,2% vs 8,5%) występowały częściej w grupie taksanów niż eribuliny. Neutropenia była częstsza w grupie eribuliny (61,6% vs 30,7%), jednak przypadki neutropenii gorączkowej były rzadsze (4,9% vs 8,7%). Obwodowa neuropatia czuciowa stopnia ≥3 występowała częściej w grupie eribuliny (9,8% vs 4,1%), chociaż całkowity odsetek neuropatii był porównywalny między obiema grupami.

Czy profil pacjentek ma wpływ na wyniki leczenia?

Warto zauważyć, że mediana PFS w obu badanych grupach była niższa niż obserwowana we wcześniejszych badaniach z zastosowaniem trastuzumabu, pertuzumabu i taksanu, takich jak CLEOPATRA (18,7 miesiąca) czy PERUSE (20,7 miesiąca). Różnice te mogą wynikać z odmiennych charakterystyk wyjściowych pacjentek, w tym wcześniejszego leczenia. W badaniu EMERALD około 30% pacjentek otrzymało wcześniej trastuzumab w okresie okołooperacyjnym, a 6,5% otrzymało terapię anty-HER2 z powodu choroby nawrotowej przed włączeniem do badania. Te czynniki mogły przyczynić się do krótszego PFS w porównaniu z wcześniejszymi badaniami.

Obie grupy były dobrze zrównoważone pod względem charakterystyki demograficznej i klinicznej. Mediana wieku wynosiła 56,0 lat (zakres 29-70). Przerzuty trzewne występowały u 292 pacjentek (65,5%). Podczas gdy 263 pacjentki (59,0%) miały de novo chorobę w stadium 4, 183 (41,0%) przeszły operację z zamiarem wyleczenia, a 138 (30,9%) otrzymało taksany w okresie okołooperacyjnym. W okresie okołooperacyjnym 152 (34,1%) otrzymały chemioterapię (najczęściej antracyklinę + taksan; 24,0%), natomiast 134 (30,0%) otrzymało terapię anty-HER2 (najczęściej sam H [nie HP]; 28,3%).

Jakie wnioski i ograniczenia płyną z badania EMERALD?

Badanie EMERALD ma kilka ograniczeń. Liczba włączonych pacjentek (n=446) była niższa niż docelowa wielkość próby (n=480), głównie z powodu pandemii COVID-19 oraz poprawy rokowania we wczesnym stadium HER2-dodatniego raka piersi po wprowadzeniu T-DM1 w leczeniu adjuwantowym. Ponadto, jako badanie otwarte, liczba wizyt różniła się w zależności od stosowanego leku, co mogło przyczynić się do błędu oceny. PFS i odpowiedź guza były oceniane przez badaczy, a nie przez niezależnych centralnych recenzentów. Możliwość uogólnienia wyników na inne populacje pacjentek może być ograniczona faktem, że taksanem dominującym w badaniu był docetaksel, podczas gdy w innych krajach preferowany jest paklitaksel.

Wyniki badania EMERALD mają istotne znaczenie kliniczne, ponieważ dostarczają dowodów na skuteczność eribuliny jako alternatywy dla taksanów w leczeniu pierwszej linii HER2-dodatniego zaawansowanego raka piersi. Eribulina, będąca nietaksanowym inhibitorem dynamiki mikrotubul, może stanowić cenną opcję terapeutyczną, szczególnie dla pacjentek, u których występują przeciwwskazania do stosowania taksanów lub które doświadczają ich niepożądanych działań. Jednym z potencjalnych kandydatów jest eribulina, nietaksanowy inhibitor dynamiki mikrotubul, który poprawia całkowite przeżycie u intensywnie leczonych pacjentek z MBC. Przy niskiej częstości występowania neuropatii obwodowej i lepszej jakości życia, eribulina jest uważana za kluczowy lek w leczeniu zaawansowanego raka piersi.

Czy eribulina to przyszłość terapii HER2-dodatniego raka piersi?

Podsumowując, badanie EMERALD wykazało, że eribulina w połączeniu z trastuzumabem i pertuzumabem jest nie gorsza niż taksany w leczeniu pierwszej linii HER2-dodatniego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi. Biorąc pod uwagę korzystniejszy wpływ na jakość życia pacjentek oraz odmienny profil bezpieczeństwa, eribulina może stanowić wartościową alternatywę dla taksanów, umożliwiając personalizację leczenia w zależności od indywidualnych potrzeb i preferencji pacjentek.

Podsumowanie

Badanie EMERALD przeprowadzone na 446 pacjentkach z HER2-dodatnim miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi udowodniło niegorszość eribuliny w porównaniu do taksanów w połączeniu z trastuzumabem i pertuzumabem. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby wyniosła 14,0 miesięcy w grupie eribuliny i 12,9 miesięcy w grupie taksanów, przy porównywalnych wskaźnikach odpowiedzi obiektywnej. Terapia eribiluną wykazała korzystniejszy wpływ na jakość życia pacjentek, z medianą czasu do pogorszenia jakości życia 7,16 miesiąca w porównaniu do 4,57 miesiąca w grupie taksanów. Profil bezpieczeństwa różnił się między schematami, z częstszym występowaniem neutropenii w grupie eribuliny, ale rzadszymi przypadkami neutropenii gorączkowej, reakcji infuzyjnych i zdarzeń skórnych. Wyniki badania sugerują, że eribulina może stanowić wartościową alternatywę dla taksanów w pierwszej linii leczenia HER2-dodatniego zaawansowanego raka piersi.