Kardiotoksyczność w terapii HER2-dodatniego raka piersi – co wiemy?

Czy terapia anty-HER2 niesie ryzyko dla serca?

Kardiotoksyczność terapii anty-HER2 u pacjentek z rakiem piersi – czy terapia dwulekowa zwiększa ryzyko?

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym wśród kobiet, a jego klasyfikacja opiera się m.in. na obecności receptorów hormonalnych, w tym receptorów estrogenowych, progesteronowych oraz receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2). W 2020 roku rak piersi odpowiadał za 24,5% zachorowań i 15,5% zgonów z powodu nowotworów u kobiet, a jego częstość występowania stale rośnie.

Amplifikacja genu HER2 lub nadekspresja białka HER2 występuje w 14,9-28,2% przypadków raka piersi, a rokowanie dla pacjentek z HER2-dodatnim rakiem piersi bez terapii anty-HER2 jest niekorzystne. Trastuzumab, najczęściej stosowane przeciwciało monoklonalne ukierunkowane na HER2, okazał się bardzo skuteczny w leczeniu HER2-dodatniego raka piersi. Zastosowanie trastuzumabu w połączeniu ze standardową chemioterapią poprawia przeżycie wolne od choroby o 34-50% oraz przeżycie całkowite o 30-34%. Jednak trastuzumab może powodować kardiotoksyczność, bezobjawową dysfunkcję serca oraz zastoinową niewydolność serca, szczególnie gdy jest stosowany jednocześnie lub sekwencyjnie z antracyklinami.

Ostatnio rekomendowane jest łączenie trastuzumabu z pertuzumabem, innym przeciwciałem monoklonalnym ukierunkowanym na HER2, jako podwójna terapia anty-HER2. Badania z Cleveland Clinic wykazały jednak, że terapia anty-HER2 może czasami wywoływać dysfunkcję serca związaną z terapią przeciwnowotworową (CTRCD), a podwójna terapia anty-HER2 może prowadzić do zaburzeń hemodynamicznych i dysfunkcji skurczowej.

Jakie pytania postawiono w badaniu?

W omawianym badaniu naukowcy z Japonii postawili sobie za cel zbadanie czynników związanych z rozwojem i przebiegiem CTRCD u pacjentek z HER2-dodatnim rakiem piersi leczonych trastuzumabem, ze szczególnym uwzględnieniem wpływu wcześniejszego stosowania antracyklin i terapii skojarzonej.

Przeprowadzono retrospektywną analizę dokumentacji medycznej 286 pacjentek, którym po raz pierwszy przepisano trastuzumab z powodu HER2-dodatniego raka piersi w Szpitalu Uniwersyteckim w Nagoya w latach 2009-2022. Wszystkie pacjentki miały wykonane co najmniej 4 badania echokardiograficzne w ciągu roku (przed rozpoczęciem terapii trastuzumabem oraz po 3, 6 i 12 miesiącach). CTRCD zdefiniowano jako spadek frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) o ≥10% do wartości <50% lub objawową niewydolność serca klasy ≥III według klasyfikacji NYHA.

Mediana wieku pacjentek wynosiła 54 lata. Wśród schorzeń współistniejących najczęstsze były: nadciśnienie (16,1%), dyslipidemia (15,4%) i cukrzyca (7,3%). Trastuzumab podawano jako leczenie adjuwantowe (175 pacjentek), neoadjuwantowe (81 pacjentek) lub hamujące progresję (30 pacjentek). Przed trastuzumabem lub jednocześnie z nim 271 pacjentek przeszło operację, a 122 radioterapię. Epirubicyna (antracyklina) została podana 205 pacjentkom w medianie dawki całkowitej 360,7 mg/m². Ponadto 74 pacjentki otrzymały pertuzumab z taksanem, a 105 otrzymało taksan w połączeniu z trastuzumabem.

Jakie wyniki wskazują na CTRCD?

“Nasze wyniki wykazały, że kardiotoksyczność związana z terapią przeciwnowotworową wystąpiła u 4,5% pacjentek leczonych trastuzumabem, co jest zgodne z wcześniejszymi doniesieniami. Co istotne, wszystkie przypadki CTRCD obserwowano u pacjentek, które wcześniej otrzymały antracykliny” – piszą autorzy badania.

CTRCD zaobserwowano u 13 (4,5%) pacjentek, w tym u 2 (0,7%) pacjentek wystąpiła ciężka objawowa niewydolność serca (NYHA ≥III). Porównując grupy z CTRCD i bez CTRCD, nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w zakresie BMI, chorób współistniejących, aktualnie przyjmowanych leków i wcześniejszych zabiegów, takich jak operacja i radioterapia klatki piersiowej. Jednak w grupie z CTRCD znacznie więcej pacjentek otrzymało wcześniej antracykliny (P=0,020) i terapię skojarzoną z pertuzumabem (P=0,003).

W analizie wieloczynnikowej wykazano, że pertuzumab był niezależnym czynnikiem związanym z rozwojem CTRCD po uwzględnieniu innych konwencjonalnych czynników ryzyka CTRCD, takich jak wiek, nadciśnienie i radioterapia lewej strony klatki piersiowej. Wyniki te były podobne, gdy analizowano tylko grupę pacjentek z historią stosowania antracyklin.

Czy występowanie CTRCD miało wpływ na przeżycie? Pomimo dużej różnorodności strategii leczenia i rokowania w zależności od zaawansowania raka piersi, wystąpienie CTRCD nie miało wpływu prognostycznego na całkowite przeżycie (test log-rank, P=0,714).

Interesujące są również dane dotyczące przebiegu CTRCD. Mediana czasu od podania trastuzumabu do wystąpienia CTRCD wynosiła 244 dni, a czas od wystąpienia CTRCD do poprawy wynosił 122 dni. Dysfunkcja serca poprawiła się u wszystkich pacjentek. Mediana LVEF na początku leczenia i w momencie wystąpienia CTRCD wynosiła odpowiednio 66,2% i 47,0%. Spośród 13 przypadków CTRCD tylko 3 pacjentki mogły ukończyć planowane leczenie trastuzumabem, ale u żadnej z nich nie wystąpił nawrót raka podczas mediany okresu obserwacji wynoszącej 1554 dni.

Co kryje się za mechanizmami kardiotoksyczności?

Jakie są mechanizmy kardiotoksyczności związanej z trastuzumabem? Choć mechanizm patologiczny nie został w pełni wyjaśniony, wiadomo, że działanie HER2 obejmuje aktywację szlaków sygnałowych na błonie komórkowej miokardium. Neuregulin-1 (NRG-1), członek rodziny czynników podobnych do naskórkowego czynnika wzrostu, wiąże się i aktywuje HER4, aby związać się z HER2. Prowadzi to do aktywacji sygnałów przeżycia komórek, takich jak kinaza MAP/ERK, kinaza PI3/AKT oraz FAK/Src. W rezultacie stabilizowana jest struktura miofibrylarnej, indukowane są zmiany mitochondrialne, redukowane są reaktywne formy tlenu (ROS) oraz utrzymywana jest struktura i funkcja sarkomerów, co prowadzi do przeżycia komórek.

Trastuzumab wiąże się z HER2 i blokuje jego szlak sygnałowy, indukując apoptozę i powodując dysfunkcję serca. W przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania trastuzumabu i antracyklin ryzyko kardiotoksyczności wzrasta. Mechanizm tego zjawiska polega na zależności stresu wywołanego antracyklinami od szlaku HER2 oraz zaangażowaniu angiopoetyny II (ANG II). Podanie antracyklin zwiększa produkcję ROS, zwiększa ekspresję ANG II i indukuje apoptozę, choć niektóre komórki ulegają naprawie. W tym procesie szlak sygnałowy HER jest stymulowany i regulowany w górę jako sygnał promujący przeżycie komórek. Jednak zwiększona zależność od HER2 sprawia, że komórki są bardziej podatne na uszkodzenia spowodowane inhibicją HER2.

Co istotne, ANG II, której ekspresja jest zwiększona przez antracykliny, jest inhibitorem NRG-1 i dlatego hamuje wiązanie NRG-1 z rodziną HER, tłumiąc szlak sygnalizacyjny przeżycia komórek. W rezultacie inhibicja szlaku HER2 dodatkowo zwiększa produkcję ROS, indukuje apoptozę kardiomiocytów i zmniejsza kurczliwość mięśnia sercowego.

Jak zauważają autorzy: “Pertuzumab działa w sposób komplementarny do trastuzumabu, dlatego połączenie tych dwóch leków może synergistycznie hamować wzrost komórek nowotworowych HER2-dodatnich, co może indukować większe uszkodzenie mięśnia sercowego”.

Czy podwójna terapia zwiększa ryzyko?

Czy podwójna terapia anty-HER2 zwiększa ryzyko kardiotoksyczności? Wyniki dużych badań klinicznych (CLEOPATRA, NeoSphere i TRYPHAENA) wykazały, że dodanie pertuzumabu do trastuzumabu znacząco poprawiło przeżycie wolne od choroby, podczas gdy toksyczność kardiologiczna nie wzrosła istotnie w porównaniu z samym trastuzumabem. Jednak w badaniu APHINITY, obejmującym 4805 pacjentek, nie wykazano znaczącego wzrostu częstości występowania dysfunkcji serca w wyniku podawania pertuzumabu z trastuzumabem (3,5%) w porównaniu z placebo z trastuzumabem (3,2%), ale częstość występowania objawowej niewydolności serca była wyższa w grupie pertuzumabu (0,7%) niż w grupie placebo (0,2%).

Wyniki omawianego badania pokazują, że wszyscy pacjenci z CTRCD mieli wcześniej otrzymywali antracykliny, a u niektórych pacjentów otrzymujących kombinację trastuzumabu i pertuzumabu nastąpił przejściowy, choć odwracalny, spadek funkcji serca. Różnica nie była wystarczająco istotna klinicznie, aby spowodować poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak hospitalizacja z powodu niewydolności serca. Niemniej jednak dysfunkcja serca może prowadzić do przerwania terapii przeciwnowotworowej i może wymagać ostrożności, szczególnie u pacjentów z wcześniejszą dysfunkcją mięśnia sercowego.

Jak dbać o pacjentki w terapii anty-HER2?

Czy zatem powinniśmy obawiać się podwójnej terapii anty-HER2? Jak podkreślają autorzy: “Chociaż niektóre doniesienia negują ryzyko kardiotoksyczności związane z pertuzumabem, wyższy odsetek stosowania antracyklin (72%) w tym badaniu w porównaniu z wcześniejszymi doniesieniami może być związany z faktem, że u 5% pacjentek wystąpiło przejściowe CTRCD. Dlatego potrzebne są dalsze badania, aby potwierdzić tę hipotezę”.

Jakie są wnioski dla praktyki klinicznej? Odpowiednie monitorowanie funkcji serca podczas chemioterapii powinno pomóc w wystarczająco wczesnym wykryciu dysfunkcji serca, aby umożliwić odpowiednią terapię przeciwnowotworową z niezbędną interwencją. Kardiotoksyczność związana z terapią anty-HER2 jest zwykle odwracalna, ale normalizacja funkcji serca może trwać około roku od rozpoczęcia leczenia i 4 miesiące od wystąpienia CTRCD. U pacjentek z CTRCD z odwracalną bezobjawową dekompensacją serca przerwanie chemioterapii może prowadzić do zahamowania leczenia nowotworu.

Podsumowując, u pacjentek z HER2-dodatnim rakiem piersi odsetek CTRCD wyniósł 4,5%, a CTRCD występowało częściej u pacjentek stosujących antracykliny, a następnie jednocześnie trastuzumab i pertuzumab. Dysfunkcja skurczowa we wszystkich przypadkach okazała się odwracalna. Dalsze doświadczenia z pertuzumabem powinny wyjaśnić kwestię kardiotoksyczności, a odpowiednie monitorowanie funkcji serca podczas chemioterapii powinno pomóc w wystarczająco wczesnym wykryciu dysfunkcji serca, aby umożliwić odpowiednią terapię przeciwnowotworową z niezbędną interwencją.

Podsumowanie

W przeprowadzonym badaniu analizowano wpływ terapii anty-HER2 na funkcje serca u pacjentek z HER2-dodatnim rakiem piersi. Badanie objęło 286 pacjentek leczonych trastuzumabem w latach 2009-2022. Kardiotoksyczność związana z terapią przeciwnowotworową (CTRCD) wystąpiła u 4,5% pacjentek, przy czym wszystkie przypadki dotyczyły osób wcześniej leczonych antracyklinami. Szczególnie istotne było odkrycie, że terapia skojarzona trastuzumabem i pertuzumabem zwiększała ryzyko wystąpienia CTRCD. Pomimo tego, dysfunkcja serca okazała się odwracalna u wszystkich pacjentek, a jej wystąpienie nie wpłynęło na całkowite przeżycie. Mediana czasu od podania trastuzumabu do wystąpienia CTRCD wynosiła 244 dni, a powrót do zdrowia następował średnio po 122 dniach. Badanie podkreśla znaczenie regularnego monitorowania funkcji serca podczas terapii anty-HER2, szczególnie u pacjentek wcześniej leczonych antracyklinami.