Krwotoczne zapalenie pęcherza po chemioterapii TCHP – nowe przypadki kliniczne

Czym jest krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego u pacjentek poddawanych chemioterapii?

Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (hemorrhagic cystitis, HC) to poważny stan kliniczny charakteryzujący się stanem zapalnym i krwawieniem nabłonka pęcherza moczowego. Może być spowodowane czynnikami zakaźnymi lub niezakaźnymi, a jego objawy obejmują krwiomocz, bolesne oddawanie moczu oraz częstomocz. Diagnostyka różnicowa obejmuje infekcje, radioterapię, ekspozycję na substancje chemiczne, nefropatię oraz nowotwory. Przebieg HC może być różnorodny – od łagodnych, samoograniczających się przypadków po ciężkie, zagrażające życiu krwotoki wymagające pilnej interwencji medycznej. Podczas gdy bakteryjne infekcje są zwykle głównymi przyczynami, przewlekłe i nawracające HC może wynikać z terapii przeciwnowotworowych, takich jak chemioterapia czy radioterapia miednicy, stanowiąc wyzwanie dla lekarzy i znaczące ryzyko zachorowalności dla pacjentów. Szczególnie istotnym problemem jest HC wywołane terapią przeciwnowotworową, zwłaszcza chemioterapią z zastosowaniem oksazafosforyn (cyklofosfamid, ifosfamid), które generują urotoksyczny metabolit akroleinę koncentrującą się w pęcherzu moczowym. Akroleina zwiększa stres oksydacyjny i uwalnia mediatory zapalne, prowadząc do obrzęku błony śluzowej, krwawienia i śmierci komórek. HC zgłaszano również po podaniu dakarbazyny, temozolomidu i radioterapii miednicy, dotykając około 6% pacjentów otrzymujących leki alkilujące. Dotychczas HC nie było opisywane u pacjentów z rakiem piersi otrzymujących chemioterapię skojarzoną zawierającą docetaksel, w szczególności schemat TCHP (docetaksel, karboplatyna, trastuzumab i pertuzumab).

Docetaksel jest półsyntetycznym taksanem stosowanym w leczeniu różnych nowotworów, w tym raka piersi, płuc, żołądka, głowy i szyi oraz prostaty. Jest cytotoksycznym alkaloidem roślinnym i pochodną taksanu. Działa poprzez hamowanie tworzenia mikrotubul i jest metabolizowany głównie w wątrobie do cyklizowanej oksazolidynodionu (M4). Około 75% docetakselu jest wydalane przez drogi żółciowe i jelitowe, a mniej niż 10% przez nerki. Najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem docetakselu obejmują mielosupresję (niedokrwistość, leukopenię lub trombocytopenię), toksyczność żołądkowo-jelitową oraz neuropatię obwodową. Zaleca się zmniejszenie dawki docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, natomiast nie ma specyficznych zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Interesujące są dwa pierwsze przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wtórnego do TCHP u pacjentek z rakiem piersi, gdzie przypuszcza się, że przyczyną był właśnie docetaksel.

Czy przypadki kliniczne wskazują na docetaksel jako przyczynę HC?

Pierwszy przypadek dotyczy 43-letniej kobiety w okresie przedmenopauzalnym, bez istotnej historii medycznej, u której zdiagnozowano raka lewej piersi T3N1, z ujemnym receptorem estrogenowym, ujemnym receptorem progesteronowym i dodatnim receptorem HER2. Pacjentka rozpoczęła leczenie neoadjuwantowe schematem TCHP (docetaksel, karboplatyna, trastuzumab i pertuzumab) podawanym co 3 tygodnie, z planem ukończenia 6 cykli. Jej schemat leczenia składał się z docetakselu 75 mg/m² w połączeniu z karboplatyną (AUC 6), dawką nasycającą trastuzumabu 8 mg/kg, a następnie 6 mg/kg oraz dawką nasycającą pertuzumabu 840 mg, a następnie 420 mg, wszystkie podawane co 3 tygodnie. Premedykacja obejmowała: aprepitant 130 mg, deksametazon 12 mg i palonosetron 0,25 mg. Otrzymała również pegfilgrastym 6 mg dzień po chemioterapii. Dwa dni po pierwszej infuzji chemioterapii pacjentka zaczęła odczuwać ból nadłonowy i zauważyła krew w moczu ze skrzepami, co spowodowało jej hospitalizację. Badania laboratoryjne wykazały prawidłowy poziom hemoglobiny (12,2 g/dL) i płytek krwi (153 K/µL), podwyższoną liczbę białych krwinek (WBC) 31,84 K/µl, prawdopodobnie z powodu niedawnego zastosowania czynnika wzrostu (pegfilgrastym). Badanie ogólne moczu wykazało obecność krwi, erytrocytów i leukocytów. Funkcja nerek była prawidłowa z kreatyniną 0,61 mg/dL. Czas protrombinowy i czas częściowej tromboplastyny były prawidłowe. Tomografia komputerowa urograficzna wykazała prawidłowe nerki i minimalnie pogrubioną ścianę pęcherza. Pacjentka otrzymała dożylne płyny i była leczona empirycznie antybiotykami z powodu podejrzenia infekcji dróg moczowych. Posiew moczu był ujemny. Została skonsultowana przez urologa i początkowo uważano, że krwiomocz mógł być spowodowany przez pegfilgrastym, który bywa kojarzony z krwiomoczem.

Krwiomocz ustąpił po kilku dniach. Pacjentka otrzymała drugi cykl chemioterapii bez pegfilgrastymu, ale ponownie wystąpił epizod krwiomoczu trwający kilka dni, który ustąpił po leczeniu zachowawczym. W trzecim cyklu chemioterapii docetaksel zmieniono na cotygodniowy paklitaksel (80 mg/m²), karboplatynę również podawano co tydzień z AUC 2, a trastuzumab i pertuzumab co 3 tygodnie bez zmiany dawki. Premedykacja obejmowała: aprepitant 130 mg, deksametazon 12 mg, difenhydraminę 25 mg, famotydynę 20 mg, palonosetron 0,25 mg. Nie podawano czynnika wzrostu. Decyzja o zmianie taksanu opierała się na doniesieniu o przypadku krwiomoczu wtórnego do docetakselu u pacjenta z rakiem prostaty. Po tej zmianie pacjentka nie miała dalszych epizodów krwiomoczu. Ukończyła 6 cykli chemioterapii neoadjuwantowej z doskonałą odpowiedzią kliniczną i radiologiczną. Następnie przeszła mastektomię i biopsję węzła wartowniczego, która wykazała całkowitą odpowiedź patologiczną. Ukończyła radioterapię uzupełniającą lewej piersi z całkowitą dawką 50,4 Gy w 28 frakcjach w ciągu 37 dni oraz uzupełniające leczenie trastuzumabem 6 mg/kg i pertuzumabem 420 mg co 3 tygodnie przez 12 dodatkowych cykli. Jest pod obserwacją bez oznak nawrotu raka piersi i nie miała dalszych epizodów krwiomoczu przez 2 lata.

Drugi przypadek dotyczy 53-letniej kobiety bez istotnej historii medycznej, u której zdiagnozowano inwazyjnego raka przewodowego lewej piersi T2N1 ER+, PR+, HER2+. Rozpoczęła neoadjuwantową terapię systemową schematem TCHP w tych samych dawkach i z tymi samymi premedykacjami jak w przypadku pierwszym. Dwa dni później zgłosiła się na pogotowie z powodu krwi w moczu i dyskomfortu w lewej części brzucha. Była stabilna hemodynamicznie. Badanie ogólne moczu wykazało dużą ilość krwi i białkomocz. Morfologia krwi była prawidłowa z hemoglobiną 13,7 g/dL, płytkami krwi 268 K/µL i WBC 8,8 K/µL. Profil metaboliczny był prawidłowy, w tym funkcja nerek (kreatynina 0,58 mg/dL) i wątroby. PT/INR i czas częściowej tromboplastyny wykonane przed rozpoczęciem chemioterapii również były prawidłowe. Posiew moczu wykazał mieszaną florę genitalną opisaną jako powierzchowne bakterie, które nie wskazywały na zakażenie dróg moczowych. Pacjentka została zdiagnozowana z ostrym zapaleniem pęcherza moczowego i przepisano jej nitrofurantoinę. Krwiomocz ustąpił po kilku dniach. Docetaksel został zmieniony na paklitaksel 175 mg/m² w drugim cyklu, który podawano w połączeniu z karboplatyną AUC6, trastuzumabem 6 mg/kg i pertuzumabem 420 mg co 3 tygodnie przez kolejne 5 cykli. Premedykacja obejmowała: aprepitant 130 mg, deksametazon 12 mg, difenhydraminę 25 mg, famotydynę 20 mg i palonosetron 0,25 mg. Nie miała dalszych epizodów krwiomoczu. Była w stanie ukończyć chemioterapię neoadjuwantową z doskonałą odpowiedzią kliniczną i radiologiczną. Przeszła lumpektomię i biopsję węzła wartowniczego, która wykazała resztkowy guz o wielkości 0,4 cm. Pacjentka ukończyła uzupełniającą radioterapię lewej piersi z całkowitą dawką 52 Gy w 20 frakcjach w ciągu 34 dni. Następnie ukończyła uzupełniające leczenie trastuzumabem emtanzyny 3,6 mg/kg podawanym co 3 tygodnie przez 12 cykli i rozpoczęła przyjmowanie anastrozolu 1 mg dziennie. Jest pod obserwacją od 2 lat bez oznak nowotworu i bez dalszych epizodów krwiomoczu.

Jakie mechanizmy leżą u podstaw powstawania HC?

Połączenie docetakselu z karboplatyną, trastuzumabem i pertuzumabem (TCHP) jest jednym z najczęściej stosowanych schematów neoadjuwantowych u pacjentek z HER2+ rakiem piersi, które kwalifikują się do chemioterapii neoadjuwantowej. Pacjentkom poddawanym chemioterapii neoadjuwantowej z TCHP podaje się profilaktycznie pegfilgrastym w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii gorączkowej. Jednym z rozpoznanych skutków ubocznych pegfilgrastymu jest nefrotoksyczność, manifestująca się jako kłębuszkowe zapalenie nerek, które może objawiać się krwiomoczem mikroskopowym lub makroskopowym. Początkowo kłębuszkowe zapalenie nerek było rozważane w diagnostyce różnicowej krwiomoczu w pierwszym przypadku. Jednak nawet po odstawieniu pegfilgrastymu krwiomocz utrzymywał się. Warto zauważyć, że nefrotoksyczność związana z pegfilgrastymem zazwyczaj objawia się kłębuszkowym zapaleniem nerek, a nie krwotocznym zapaleniem pęcherza moczowego, co wskazuje na odrębną prezentację kliniczną. Przypadki bezobjawowego krwiomoczu u pacjentów poddawanych chemioterapii wymagają szybkiego zbadania, aby ustalić, czy jest to sygnał wtórnego nowotworu złośliwego, czy reakcja niepożądana na schemat chemioterapii.

Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego powstaje w wyniku złożonej kaskady zapalnej, obejmującej kininy, cyklooksygenazy, interleukiny i reaktywne formy tlenu w komórkach. Metabolit akroleina, generowany z oksazafosforyn, jest znany jako inicjator tego procesu zapalnego. W kontekście chemioterapii skojarzonej z docetakselem możliwe jest, że niezidentyfikowany metabolit może potencjalnie wywołać podobną reakcję. Dodatkowo, interakcje między docagetsilem a innymi składnikami schematu TCHP mogą przyczyniać się do tego efektu. Biorąc pod uwagę, że HC związane z docatakselem zostało wcześniej zgłoszone w przypadku pacjenta z rakiem prostaty oraz że zmiana z docetakselu na paklitaksel rozwiązała problem krwiomoczu, uważamy, że docetaksel był prawdopodobnie przyczyną HC u naszych dwóch pacjentek. Biorąc pod uwagę potencjalną zachorowalność, szybkie rozpoznanie i przerwanie leczenia docatakselem ma kluczowe znaczenie. Klinicyści muszą zachować czujność w poszukiwaniu objawów krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego u pacjentów poddawanych chemioterapii skojarzonej z docებასelem, a w razie potrzeby należy rozważyć alternatywne opcje leczenia. Konieczne są dalsze badania, aby pogłębić nasze zrozumienie mechanizmów zaangażowanych w polekowe krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego oraz opracować skuteczne strategie jego zapobiegania i leczenia. Obie pacjentki były w stanie ukończyć chemioterapię neoadjuwantową z doskonałą odpowiedzią pomimo zmiany taksanu po wystąpieniu krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego.

Jakie znaczenie ma obserwacja HC dla praktyki klinicznej?

Według naszej wiedzy, są to pierwsze dwa przypadki dokumentujące krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego wtórne do TCHP u pacjentek z rakiem piersi, które następnie ustąpiło po zmianie docetakselu na paklitaksel. Klinicyści powinni być świadomi tego potencjalnego działania niepożądanego związanego z TCHP. Konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia jego mechanizmu. Kontynuowane badania są niezbędne, aby pogłębić nasze zrozumienie mechanizmów zaangażowanych w polekowe krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego i opracować skuteczne strategie jego zapobiegania i leczenia. Oba opisane przypadki pokazują, że pacjentki były w stanie ukończyć chemioterapię neoadjuwantową z doskonałą odpowiedzią pomimo zmiany taksanu po wystąpieniu krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego. Daje to lekarzom cenną opcję modyfikacji terapii, która może pozwolić na kontynuację skutecznego leczenia przeciwnowotworowego przy jednoczesnym uniknięciu poważnych działań niepożądanych.

Podsumowanie

Artykuł przedstawia pierwsze udokumentowane przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego (HC) u pacjentek z rakiem piersi leczonych schematem TCHP zawierającym docetaksel. U obu pacjentek HC wystąpiło krótko po pierwszym podaniu chemioterapii i objawiało się krwiomoczem oraz bólem w okolicy pęcherza moczowego. Po zmianie docetakselu na paklitaksel objawy całkowicie ustąpiły, a pacjentki mogły kontynuować skuteczne leczenie przeciwnowotworowe. Mechanizm powstawania HC w tym przypadku nie jest do końca poznany, ale przypuszcza się, że jest związany z metabolitem docetakselu lub jego interakcją z innymi składnikami schematu TCHP. Odkrycie to ma istotne znaczenie dla praktyki klinicznej, wskazując na konieczność monitorowania pacjentów pod kątem HC oraz możliwość skutecznej modyfikacji terapii poprzez zamianę taksanu przy zachowaniu efektywności leczenia.

Bibliografia

Ramirez Juan C., Lacey Mitchel E., Gowda Maya S., Wang Grace, Chamorro Yolcar and Sandoval-Leon Ana C.. Unraveling the Crimson puzzle: Two case reports/case series of hemorrhagic cystitis after combination chemotherapy with docetaxel, carboplatin, trastuzumab and pertuzumab in breast cancer. Medicine 2025, 104(13), 423-7. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000041906.