Lapatinib po pertuzumabie i T-DM1 – analiza skuteczności MD Anderson

Czy lapatinib jest skuteczny po nowoczesnych terapiach HER2?

Wprowadzenie pertuzumabu i ado-trastuzumabu emtansyny (T-DM1) do standardów leczenia przerzutowego raka piersi HER2-dodatniego dramatycznie zmieniło pozycję lapatinibu w algorytmie terapeutycznym. Obecnie lek ten jest stosowany zazwyczaj dopiero po progresji na co najmniej dwóch liniach terapii HER2-skierowanej. Brakuje jednak danych dotyczących jego skuteczności i tolerancji w tej współczesnej populacji pacjentek. Badacze z MD Anderson Cancer Center przeprowadzili retrospektywną analizę, aby ocenić aktywność lapatinibu u pacjentek wcześniej leczonych nowoczesnymi terapiami anty-HER2.

Jak zmieniło się miejsce lapatinibu w algorytmie leczenia?

Nadekspresja receptora HER2, występująca u około 20% pacjentek z inwazyjnym rakiem piersi, wiąże się ze zwiększonym potencjałem przerzutowym i gorszym rokowaniem. Od czasu zatwierdzenia trastuzumabu standardy leczenia ewoluowały znacząco. W 2007 roku FDA zatwierdziła lapatinib w skojarzeniu z kapecytabiną jako terapię drugiej linii u pacjentek po progresji na trastuzumabie. Lek wykazywał również aktywność w leczeniu przerzutów do mózgu – w badaniu LANDSCAPE uzyskano prawie 66% obiektywnych odpowiedzi w ośrodkowym układzie nerwowym przy zastosowaniu kombinacji lapatinibu z kapecytabiną.

Przełomowe badanie CLEOPATRA (2012) ustanowiło pertuzumab w skojarzeniu z trastuzumabem i taksanem jako standard pierwszej linii leczenia, wykazując korzyść zarówno w przeżyciu wolnym od progresji (PFS), jak i przeżyciu całkowitym (OS). Z kolei badanie EMILIA (2013) potwierdziło przewagę T-DM1 nad lapatinibem z kapecytabiną w drugiej linii terapii. Obecnie lapatinib jest stosowany zazwyczaj po progresji na trastuzumabie, pertuzymabie i T-DM1, co stanowi zupełnie inny kontekst kliniczny niż w momencie jego rejestracji.

Jak zaprojektowano badanie retrospektywne?

Badacze zidentyfikowali 520 pacjentek z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi, które otrzymały terapię opartą na lapatinibie między sierpniem 2003 a styczniem 2017 roku. Wyodrębniono grupę docelową obejmującą 43 pacjentki leczone lapatinibem po wcześniejszym zastosowaniu trastuzumabu, pertuzumabu i/lub T-DM1. Pozostałe 477 pacjentek, które otrzymały lapatinib bez wcześniejszej ekspozycji na pertuzumab lub T-DM1, utworzyły grupę porównawczą.

Głównym punktem końcowym był wskaźnik korzyści klinicznej (CBR – clinical benefit rate), zdefiniowany jako całkowita odpowiedź, częściowa odpowiedź lub stabilizacja choroby trwająca ponad 6 miesięcy. Oceniano również najlepszą odpowiedź na leczenie (BTR), medianę czasu trwania terapii lapatinibem, czas do progresji (TTP) oraz przeżycie całkowite (OS). Odpowiedź na leczenie była oceniana przez lekarza prowadzącego na podstawie badań obrazowych i oceny klinicznej zgodnie z kryteriami RECIST.

Czym różniły się obie grupy pacjentek?

Mediana wieku w momencie rozpoznania była wyższa w grupie porównawczej niż w grupie docelowej. Choroba de novo występowała u 30% pacjentek w grupie porównawczej versus 19% w grupie docelowej. Przerzuty do mózgu stwierdzono u 33% pacjentek w grupie porównawczej i tylko u 19% w grupie docelowej – ta różnica może odzwierciedlać większą ekspozycję na skuteczne terapie HER2-skierowane we wczesnej fazie choroby w grupie docelowej.

Mediana liczby linii terapii przed lapatinibem była znacząco wyższa w grupie docelowej (2,5 linii) w porównaniu do grupy porównawczej (1,0 linii). Co istotne, 35% pacjentek otrzymało lapatinib w pierwszej linii leczenia w grupie porównawczej. W grupie docelowej większość pacjentek (93%) otrzymała wcześniej trastuzumab, 77% pertuzumab, a 77% T-DM1. Najczęściej stosowaną kombinacją był lapatinib z kapecytabiną, następnie lapatinib z trastuzumabem, a tylko niewielka część pacjentek otrzymała lapatinib z terapią hormonalną.

Jaką skuteczność wykazał lapatinib w obu grupach?

Wskaźnik korzyści klinicznej (CBR) wyniósł 28% (95% CI: 10–32%) w grupie docelowej versus 41% (95% CI: 36–45%) w grupie porównawczej. Mediana czasu trwania terapii lapatinibem była krótsza w grupie docelowej – 5 miesięcy (95% CI: 3,0–9,0 m) w porównaniu do 6,7 miesiąca (95% CI: 5,9–8,0 m) w grupie porównawczej.

Mediana czasu do progresji (TTP) wyniosła 6,0 miesięcy (95% CI: 4,7–9,0 m) w grupie docelowej i 8,7 miesiąca (95% CI: 7,7–10,0 m) w grupie porównawczej. Dłuższy TTP obserwowano u pacjentek z chorobą de novo w porównaniu do nawrotowej w obu grupach. Najkrótszy TTP – zaledwie 2,8 miesiąca (95% CI: 2,3–NR) – stwierdzono u pacjentek z nawrotem w ciągu roku od diagnozy w grupie docelowej, podczas gdy w grupie porównawczej wynosił on 8,3 miesiąca (95% CI: 6,5–11,0 m).

Mediana przeżycia całkowitego (OS) była podobna w obu grupach: 23,9 miesiąca (95% CI: 18,4–NR) w grupie docelowej versus 25,8 miesiąca (95% CI: 22,8–30,7 m) w grupie porównawczej. Dłuższe OS obserwowano u pacjentek z chorobą de novo w porównaniu do nawrotowej oraz u pacjentek z receptorami hormonalnymi dodatnimi (HR+) w porównaniu do HR-ujemnych w obu grupach.

Jak wyniki wypadają na tle wcześniejszych badań?

Wskaźnik korzyści klinicznej w grupie docelowej (28%) jest zbliżony do wyników kluczowego badania III fazy, które doprowadziło do rejestracji kapecytabiny z lapatinibem jako terapii drugiej linii – wówczas CBR wyniósł 29%. W późniejszym badaniu oceniającym lapatinib z trastuzumabem w bardziej intensywnie leczonej populacji CBR był nieco niższy i wynosił 25%.

„Nasze odkrycia są zgodne z tym, co wiadomo o leczeniu przerzutowego raka piersi – że szansa odpowiedzi i korzyści z terapii maleje z każdą kolejną linią leczenia” – piszą autorzy badania. Interesujące jest to, że w grupie porównawczej uzyskano wyższe wskaźniki odpowiedzi niż w historycznych badaniach, co może wynikać z błędu selekcji charakterystycznego dla retrospektywnych analiz prowadzonych w ośrodkach referencyjnych.

Co to oznacza dla wyboru terapii w praktyce klinicznej?

„Lapatinib pozostaje opcją terapeutyczną dla pacjentek z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi pomimo wcześniejszego leczenia wieloma terapiami anty-HER2″ – podkreślają autorzy. Chociaż tylko 28% pacjentek odniosło korzyść kliniczną po wcześniejszym leczeniu trastuzumabem, pertuzumabem i T-DM1, toksyczność była ograniczona, a pacjentki z chorobą de novo uzyskały większą korzyść niż te z nawrotem choroby.

Wyniki badania dostarczają kontekstu dla trwających i planowanych badań klinicznych, które mogą włączać podobną populację pacjentek. Co istotne, 9% pacjentek w grupie docelowej otrzymało wcześniej leczenie eksperymentalnym inhibitorem HER2 – tucatinibem (ONT-380) – w ramach badania klinicznego. Mimo wcześniejszej ekspozycji na inhibitor kinazy, ta niewielka grupa pacjentek uzyskała różny stopień korzyści z terapii opartej na lapatinibie.

Dane te są szczególnie cenne w kontekście aktualnie rekrutującego badania HER2CLIMB (NCT02614794), randomizowanego badania II fazy oceniającego tucatinib u pacjentek, które otrzymały wcześniej taksany, trastuzumab, pertuzumab i T-DM1. Wyniki przedstawionej analizy mogą służyć jako punkt odniesienia dla oceny skuteczności nowych terapii w tej silnie przedleczonej populacji.

Jakie są ograniczenia przeprowadzonej analizy?

Badanie ma szereg ograniczeń typowych dla retrospektywnych analiz jednoośrodkowych. Przeprowadzono je w dużym ośrodku referencyjnym, co mogło wprowadzić błąd selekcji. Niejednorodność populacji pacjentek utrudnia bezpośrednie porównania z wynikami wcześniejszych badań klinicznych. Grupa porównawcza obejmowała pacjentki o kryteriach podobnych do historycznych badań, jednak zaobserwowano wyższe wskaźniki odpowiedzi, co może wynikać właśnie z błędu selekcji.

Czas trwania terapii użyto jako przybliżenie PFS lub czasu do niepowodzenia leczenia. Jest to rozsądny surogat PFS, biorąc pod uwagę, że większość pacjentek przerwała leczenie lapatinibem z powodu progresji choroby, a nie toksyczności. Niewielka liczebność grupy docelowej (n=43) znajduje odzwierciedlenie w szerokich przedziałach ufności niektórych wyników klinicznych, co ogranicza możliwość przeprowadzenia porównań statystycznych między obiema grupami. Dodatkowo, wszystkie pacjentki w grupie docelowej były wystarczająco sprawne, aby otrzymać terapię opartą na lapatinibie, co również wprowadza element błędu selekcji.

Czy warto stosować lapatinib w późnych liniach terapii?

Przedstawione dane potwierdzają, że lapatinib zachowuje aktywność terapeutyczną nawet w kolejnych liniach leczenia po zastosowaniu nowoczesnych terapii HER2-skierowanych. Wskaźnik korzyści klinicznej na poziomie 28% w silnie przedleczonej populacji, przy ograniczonej toksyczności, potwierdza wartość kliniczną tego leku. Szczególnie warto rozważyć jego zastosowanie u pacjentek z chorobą de novo stage IV, gdzie obserwowano lepsze wyniki. Analiza z MD Anderson Cancer Center dostarcza cennych danych praktycznych dla onkologów stojących przed dylematem wyboru kolejnej linii leczenia u pacjentek z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi. Chociaż skuteczność lapatinibu maleje z każdą kolejną linią terapii – co jest zgodne z ogólną zasadą w leczeniu nowotworów – lek ten pozostaje aktywny w klinicznie istotny sposób.