Nowa era w leczeniu HER2-dodatniego raka piersi – wyniki badania PRECIOUS

Czy nowa era leczenia HER2-dodatniego raka piersi nadeszła?

Przełomowe wyniki badania PRECIOUS: podwójna blokada HER2 wydłuża przeżycie w zaawansowanym raku piersi

Wyniki badania PRECIOUS przynoszą istotne informacje dla klinicystów zajmujących się leczeniem pacjentów z HER2-dodatnim lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi (LA/mBC). W badaniu tym po raz pierwszy wykazano, że ponowne zastosowanie podwójnej blokady HER2 z wykorzystaniem pertuzumabu i trastuzumabu może znacząco wydłużyć całkowite przeżycie u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali takie leczenie. To odkrycie może zmienić podejście do sekwencyjnej terapii u pacjentów z progresją choroby po wcześniejszym leczeniu skierowanym przeciwko HER2.

Jak badanie PRECIOUS redefiniuje standardy terapii?

Aktualne wytyczne kliniczne zalecają kontynuację leczenia anty-HER2 po progresji choroby, jednak dotychczas brakowało przekonujących dowodów na skuteczność ponownego zastosowania podwójnej blokady HER2 u pacjentów, u których doszło do progresji po wcześniejszej terapii pertuzumabem i trastuzumabem. “Nasze badanie dostarcza pierwszych dowodów pokazujących, że podwójna blokada HER2 z zastosowaniem pertuzumabu i trastuzumabu poprawia całkowite przeżycie u pacjentów wcześniej leczonych tą kombinacją” – piszą autorzy badania.

Badanie PRECIOUS, wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie fazy III, oceniało skuteczność ponownego zastosowania pertuzumabu z trastuzumabem i chemioterapią (PTC) w porównaniu do trastuzumabu z chemioterapią (TC) u pacjentów z HER2-dodatnim LA/mBC, którzy wcześniej otrzymali leczenie PTC. W pierwotnej analizie przy medianie obserwacji wynoszącej 14,2 miesiąca, PTC znacząco poprawiło czas przeżycia wolny od progresji oceniany przez badaczy (PFS) w porównaniu z TC (5,3 vs 4,2 miesiąca; współczynnik ryzyka [HR], 0,76; P = 0,022) bez pogorszenia jakości życia związanej ze zdrowiem. Ponowne zastosowanie pertuzumabu wykazało również tendencję do poprawy całkowitego przeżycia (OS).

Do badania włączono 211 pacjentów z 93 ośrodków w Japonii, przydzielonych losowo do grupy PTC (110 pacjentów) lub TC (109 pacjentów). Charakterystyka demograficzna i kliniczna pacjentów w obu grupach była podobna, a większość pacjentów (około 67%) miała zajęcie narządów wewnętrznych przez proces nowotworowy. Mediana wieku pacjentów wynosiła 57 lat w grupie PTC i 60 lat w grupie TC. Większość pacjentów miała dobry stan sprawności według ECOG (0 u 72,2% w grupie PTC i 67,0% w grupie TC). Około połowa pacjentów miała nowotwory z ekspresją receptora estrogenowego (53,7% w grupie PTC i 58,7% w grupie TC).

Wszyscy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni – około 57% otrzymało 2 wcześniejsze schematy chemioterapii z powodu LA/mBC, a około 42% otrzymało 3 schematy. Prawie wszyscy pacjenci (>99%) byli wcześniej leczeni pertuzumabem, trastuzumabem i T-DM1 (trastuzumab emtansine). Najczęściej wybieranymi chemioterapeutykami w badaniu były eribulina (58,3% w grupie PTC i 43,1% w grupie TC) oraz winorelbina (24,1% w grupie PTC i 36,7% w grupie TC).

Po medianie obserwacji wynoszącej 25,8 miesiąca (co stanowi dodatkowe 11,6 miesiąca od analizy pierwotnej), zaobserwowano, że 56,5% pacjentów w grupie PTC i 70,6% w grupie TC zmarło. Co istotne, leczenie PTC znacząco wydłużyło medianę całkowitego przeżycia (OS) do 36,2 miesiąca (95% CI, 24,4 do 43,0) w porównaniu z 26,5 miesiąca (95% CI, 20,0 do 35,0) w grupie TC. Współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,73 (jednostronny 95% CI górna granica, 0,97), co oznacza 27% redukcję ryzyka zgonu. Czy ta różnica 9,7 miesiąca w medianie przeżycia może zmienić praktykę kliniczną w leczeniu zaawansowanego raka piersi HER2-dodatniego?

Czy efektywność leczenia idzie w parze z akceptowalnym bezpieczeństwem?

Korzyść w zakresie OS była spójna w predefiniowanych podgrupach, z wyjątkiem pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali pertuzumab w leczeniu pierwszej linii przez okres krótszy niż 180 dni. Może to sugerować, że pacjenci z szybką progresją podczas pierwszej ekspozycji na pertuzumab mogą mieć mniejsze korzyści z ponownego zastosowania tej terapii. Jakie mechanizmy oporności mogą być odpowiedzialne za tę obserwację?

W zaktualizowanej analizie PFS ocenianego przez badaczy, 87,0% pacjentów w grupie PTC i 88,1% w grupie TC doświadczyło zdarzeń PFS. Mediana PFS wyniosła 5,5 miesiąca w grupie PTC w porównaniu z 4,2 miesiąca w grupie TC (stratyfikowany HR 0,81). Interesująco, niezależna ocena PFS nie wykazała różnicy między grupami, co autorzy tłumaczą różnicami w analizowanych populacjach oraz metodologii oceny progresji. Dla niezależnej oceny PFS, 67,3% pacjentów w grupie PTC i 68,6% w grupie TC miało zdarzenia PFS, bez różnicy między grupami.

Profil bezpieczeństwa był podobny w obu grupach, z wyjątkiem częstszego występowania biegunki w grupie PTC, co jest zgodne z wcześniejszymi obserwacjami dotyczącymi terapii zawierających pertuzumab. Warto zauważyć, że ponowne zastosowanie pertuzumabu nie wiązało się z nowymi sygnałami dotyczącymi bezpieczeństwa, co potwierdza akceptowalny profil tej terapii nawet u pacjentów intensywnie leczonych.

Autorzy badania zwracają uwagę na kilka ograniczeń. Po pierwsze, badanie pierwotnie planowano na 370 pacjentów, ale ostatecznie włączono tylko 217. Przyczynami były m.in. konkurencyjne badania dla nowych leków, takich jak trastuzumab derukstekan (T-DXd), krótki czas między wprowadzeniem pertuzumabu i T-DM1 w Japonii a rozpoczęciem badania, dłuższe niż oczekiwano odpowiedzi na leczenie pierwszej lub drugiej linii oraz zły stan wielu pacjentów wymagających leczenia trzeciej lub czwartej linii.

Po drugie, pertuzumab poprawił PFS oceniany przez badaczy, ale nie PFS oceniany przez niezależnych recenzentów. Istniały dwa główne powody tej rozbieżności. Po pierwsze, analizowane populacje różniły się: PFS oceniany przez badaczy (N = 217) był oparty na populacji ITT, podczas gdy PFS oceniany przez niezależnych recenzentów (N = 203) wykluczał pacjentów, którzy nie rozpoczęli leczenia zgodnie z protokołem i nie mieli ocen obrazowych dokonanych przez niezależnego recenzenta. Po drugie, niezależna ocena (133 zdarzenia PFS) miała więcej ocenzurowanych i mniej łącznych zdarzeń PFS w porównaniu z oceną badaczy (190 zdarzeń PFS), która uwzględniała zarówno kliniczną, jak i obrazową progresję na podstawie kryteriów RECIST wersja 1.1. Natomiast niezależna ocena, która opierała się wyłącznie na obrazowaniu, mogła prowadzić do mniejszej liczby zarejestrowanych zdarzeń PFS.

Ponadto, w grupie PTC częściej stosowano eribulina jako chemioterapię (PTC: n=63; TC: n=47), a po zakończeniu leczenia w ramach badania, trastuzumab derukstekan był numerycznie częściej stosowany w grupie PTC (26,9%) niż w grupie TC (18,3%), choć różnica nie była statystycznie istotna. Należy również zauważyć, że badanie nie obejmowało oceny ekonomicznej ponownego zastosowania pertuzumabu. Jednak mediana liczby cykli leczenia różniła się tylko o jeden cykl (3 tygodnie), podczas gdy mediana różnicy OS między dwiema grupami wynosiła 9,7 miesiąca.

Jak wyniki badania PRECIOUS wpływają na nasze podejście do terapii?

“Chociaż poprawa PFS przy ponownym zastosowaniu pertuzumabu była umiarkowana, OS z wystarczającą liczbą zdarzeń jest solidnym punktem końcowym, a ponowne zastosowanie pertuzumabu wykazało klinicznie znaczącą poprawę OS” – podkreślają badacze.

Wyniki badania PRECIOUS są szczególnie istotne w kontekście terapii późnych linii, gdzie dostęp do nowszych leków, takich jak tucatinib, neratinib i margetuximab, może być ograniczony. Nawet przy dostępie do tych terapii, ponowne zastosowanie podwójnej blokady HER2 może stanowić wartościową opcję w późnych liniach leczenia. Wyniki badania dostarczają również naukowego uzasadnienia dla stosowania podwójnej blokady HER2 u pacjentów z mBC, którzy wcześniej otrzymali adjuwentowy pertuzumab i/lub adjuwentowy trastuzumab emtansine (T-DM1) w leczeniu wczesnego raka piersi.

Badanie PRECIOUS nie jest pierwszym wskazującym na większą skuteczność podwójnej blokady HER2 w poprawie OS niż PFS. Podobne wyniki zaobserwowano w badaniach CLEOPATRA i PHEREXA. Również w innych kombinacjach z pertuzumabem, badania EGF104900 (lapatynib plus trastuzumab) i HER2CLIM (tucatinib plus trastuzumab) wykazały, że podwójna blokada HER2 znacząco poprawiła PFS i OS w porównaniu z pojedynczą blokadą HER2 u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali trastuzumab lub trastuzumab plus pertuzumab. Wyniki tego badania są zatem spójne z wcześniejszymi badaniami dotyczącymi podwójnej blokady HER2 w HER2-dodatnim raku piersi z przerzutami.

Autorzy badania zwracają również uwagę na potencjalne mechanizmy oporności, w tym utrzymującą się sygnalizację HER2-HER3, mutacje aktywujące PIK3CA, mutacje HER2 L755S oraz amplifikację FGFR, które mogą przyczyniać się do oporności na podwójną blokadę HER2. Nowotwory posiadające te mechanizmy oporności mogą nie odpowiadać skutecznie na ponowne zastosowanie podwójnej blokady HER2.

Podsumowując, badanie PRECIOUS dostarcza przekonujących dowodów, że ponowne zastosowanie tej samej podwójnej blokady HER2 z wykorzystaniem pertuzumabu i trastuzumabu może przyczynić się do poprawy przeżycia u pacjentów, którzy wcześniej byli leczzeni podwójną blokadą HER2 z zastosowaniem pertuzumabu i trastuzumabu jako terapią pierwszej lub drugiej linii w LA/mBC. Wyniki te mogą wpłynąć na strategie leczenia i sekwencje terapeutyczne stosowane w codziennej praktyce klinicznej, oferując pacjentom dodatkową, skuteczną opcję terapeutyczną.

Podsumowanie

Badanie PRECIOUS dostarczyło istotnych dowodów na skuteczność ponownego zastosowania podwójnej blokady HER2 w leczeniu zaawansowanego raka piersi. W wieloośrodkowym badaniu fazy III uczestniczyło 211 pacjentów z 93 ośrodków w Japonii. Wykazano, że terapia łączona pertuzumabem, trastuzumabem i chemioterapią (PTC) wydłużyła medianę całkowitego przeżycia do 36,2 miesiąca w porównaniu do 26,5 miesiąca w grupie otrzymującej trastuzumab z chemioterapią (TC). Profil bezpieczeństwa był akceptowalny, z wyjątkiem częstszego występowania biegunki w grupie PTC. Wyniki te są szczególnie istotne dla pacjentów w późnych liniach leczenia, gdzie dostęp do nowszych terapii może być ograniczony. Badanie potwierdza skuteczność podwójnej blokady HER2 i może wpłynąć na zmianę obecnych strategii terapeutycznych w leczeniu HER2-dodatniego raka piersi.