Pertuzumab w HER2+ raku piersi – przełomowe wyniki badań rzeczywistych

Czy terapia pertuzumabem zmienia wyzwania w leczeniu HER2+?

Terapia pertuzumabem w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią wykazuje istotną poprawę przeżycia pacjentek z przerzutowym rakiem piersi HER2+ w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Przełomowe badanie przeprowadzone na populacji ośmiu kanadyjskich prowincji dostarcza kluczowych dowodów wspierających stosowanie tej terapii poza kontrolowanymi warunkami badań klinicznych.

Rak piersi pozostaje najczęściej diagnozowanym nowotworem u kobiet, stanowiąc około 25% nowych przypadków nowotworów rocznie. Szczególnie niepokojący jest rak piersi HER2+, który charakteryzuje się agresywnym rozwojem guza, gorszymi wynikami leczenia pacjentów i wysokim odsetkiem przerzutów do mózgu, wątroby, kości i płuc. Pacjentki z chorobą przerzutową w momencie diagnozy mają zaledwie 28% wskaźnik 5-letniego przeżycia.

Jak badania rzeczywiste ujawniają korzyści terapii?

W 2013 roku w Kanadzie zalecono publiczne finansowanie terapii pertuzumabem w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią w leczeniu przerzutowego raka piersi HER2+ (mBC). Wcześniej pacjentki z mBC były rutynowo leczone standardową terapią trastuzumabem i chemioterapią. W badaniu CLEOPATRA kombinacja pertuzumabu, trastuzumabu i docetakselu wykazała statystycznie znaczącą poprawę wyników klinicznych w porównaniu do standardu opieki. Długoterminowa obserwacja pacjentek wykazała lepsze ogólne przeżycie (OS) (HR:0,69, 95% CI: 0,58–0,82) u pacjentek otrzymujących pertuzumab plus trastuzumab i docetaksel oraz wyższe 8-letnie wskaźniki OS w porównaniu do grupy kontrolnej (37% [95% CI:31–42] vs. 23% [95% CI: 19–28]). Co istotne, nie stwierdzono zwiększonego ryzyka występowania zdarzeń sercowych wśród pacjentek otrzymujących pertuzumab plus trastuzumab i docetaksel w porównaniu do pacjentek otrzymujących placebo (16,4% vs. 14,5%).

“Badania rzeczywiste zapewniają cenną możliwość porównania skuteczności i bezpieczeństwa nowych terapii wśród pacjentów otrzymujących te leczenia w praktyce klinicznej” – podkreślają autorzy badania. W porównaniu z badaniami klinicznymi, badania real-world obejmują szersze populacje pacjentów o zróżnicowanych cechach demograficznych i klinicznych, a także mniej kontrolowane ustawienia kontekstu klinicznego, zwiększając możliwość uogólnienia wyników badań.

Kanadyjska współpraca Canadian Real-world Evidence for Value of Cancer Drugs (CanREValue) została utworzona w 2017 roku w celu opracowania ram dla generowania dowodów rzeczywistych (RWE) wspierających podejmowanie decyzji dotyczących finansowania leków przeciwnowotworowych. Grupa robocza CanREValue Data WG przeprowadziła badanie porównujące rzeczywistą skuteczność i bezpieczeństwo pertuzumabu plus trastuzumabu i chemioterapii w porównaniu z trastuzumabem i chemioterapią w leczeniu HER2+ mBC w populacji kanadyjskiej.

Jakie metody statystyczne wspierają wyniki leczenia?

W tym populacyjnym, retrospektywnym badaniu kohortowym analizowano dane z ośmiu kanadyjskich prowincji (Kolumbia Brytyjska, Alberta, Saskatchewan, Manitoba, Ontario, Wyspa Księcia Edwarda, Nowa Szkocja i Nowa Fundlandia i Labrador), obejmujących około 76% populacji Kanady. Grupa leczona otrzymywała pertuzumab plus trastuzumab i chemioterapię, podczas gdy grupa porównawcza – trastuzumab i chemioterapię. Łącznie zidentyfikowano 3063 pacjentek z HER2+ mBC, które otrzymały leczenie pierwszej linii między datami finansowania prowincji a 31 marca 2018 roku.

Badanie obejmowało dorosłych (≥18 lat w momencie diagnozy) otrzymujących leczenie pierwszej linii z powodu HER2+ mBC. Grupa leczona obejmowała pacjentki leczone pertuzumabem plus trastuzumabem i chemioterapią w pierwszej linii w dniu lub po dacie finansowania pertuzumabu w prowincji do 31 marca 2018 roku. Historyczna grupa porównawcza obejmowała pacjentki leczone trastuzumabem i chemioterapią w pierwszej linii. Z 3063 zidentyfikowanych pacjentek, 1509 (49%) otrzymało pertuzumab plus trastuzumab i chemioterapię, a 1554 (51%) otrzymało tylko trastuzumab i chemioterapię.

Głównym punktem końcowym skuteczności było przeżycie całkowite (OS), definiowane jako czas od daty rozpoczęcia leczenia do śmierci. Zdarzenia bezpieczeństwa oceniano w trakcie trwania leczenia i obejmowały: wizyty na oddziale ratunkowym (ED) prowadzące do hospitalizacji, wizyty ED nieprowadzące do hospitalizacji, hospitalizacje, zdarzenia niepożądane związane z sercem oraz zdarzenia niepożądane związane z neutropenią gorączkową.

Badacze zastosowali zaawansowane metody statystyczne, w tym propensity score matching (PSM) i inverse probability of treatment weighting (IPTW), aby kontrolować różnice w charakterystyce wyjściowej między pacjentkami leczonymi a porównawczymi i łagodzić zakłócenia wynikające z tych różnic. Pacjentki z grup leczonej i porównawczej były dopasowywane w obrębie prowincji. Po zastosowaniu metod PSM w każdej prowincji, grupy leczone i porównawcze zostały zagregowane między prowincjami, co dało 995 pacjentek w grupie leczonej i 995 pacjentek w grupie porównawczej.

Jakie rezultaty przynosi terapia w praktyce klinicznej?

Wyniki badania są jednoznaczne i imponujące. Po zastosowaniu metod PSM i IPTW, mediana OS była wyższa w grupie leczonej pertuzumabem w porównaniu do grupy porównawczej w większości prowincji, z statystycznie istotnymi różnicami w Kolumbii Brytyjskiej, Albercie i Ontario. Ryzyko śmiertelności wśród połączonych wyników prowincji było statystycznie istotnie niższe w grupie leczonej pertuzumabem w porównaniu do grupy porównawczej (HR = 0,65, 95% CI: 0,57–0,74).

Szczegółowa analiza przeżycia wykazała, że w kohorcie PSM mediana OS była wyższa w grupie leczonej pertuzumabem w porównaniu do grupy porównawczej w większości prowincji. Na przykład w Kolumbii Brytyjskiej mediana OS wynosiła 44,9 miesięcy (95% CI: 33,9–57,5) w grupie leczonej pertuzumabem w porównaniu do 28,5 miesięcy (95% CI: 25,1–33,2) w grupie porównawczej. W Ontario mediana OS wynosiła 40,2 miesięcy (95% CI: 35,6–47,8) w grupie leczonej pertuzumabem w porównaniu do 25,3 miesięcy (95% CI: 22,8–27,6) w grupie porównawczej.

Prawdopodobieństwo przeżycia było konsekwentnie wyższe w grupie leczonej pertuzumabem w porównaniu do grupy porównawczej w różnych punktach czasowych. Na przykład, w kohorcie PSM w Kolumbii Brytyjskiej, prawdopodobieństwo przeżycia 5-letniego wynosiło 39% w grupie leczonej pertuzumabem w porównaniu do 23% w grupie porównawczej. W Ontario prawdopodobieństwo przeżycia 5-letniego wynosiło 39% w grupie leczonej pertuzumabem w porównaniu do 25% w grupie porównawczej.

Co ważne dla codziennej praktyki klinicznej, w analizie bezpieczeństwa zidentyfikowano statystycznie istotnie niższe ryzyko hospitalizacji w grupie leczonej pertuzumabem w porównaniu do grupy porównawczej (połączony RD: −0,05, 95% CI: [−0,09]–[−0,01]). Nie zidentyfikowano istotnych różnic w ryzyku dla wizyt ED prowadzących do hospitalizacji, wizyt ED nieprowadzących do hospitalizacji lub zdarzeń niepożądanych związanych z neutropenią gorączkową. W Ontario roczna skumulowana częstość hospitalizacji była statystycznie istotnie niższa w grupie leczonej w porównaniu do grupy porównawczej (11,7% vs. 19,0%, p < 0,001). Natomiast w Albercie roczna skumulowana częstość wizyt ED prowadzących do hospitalizacji była statystycznie istotnie wyższa w grupie leczonej w porównaniu do grupy porównawczej (29,3% vs. 12,6%, p = 0,007).

Z perspektywy klinicznej, wizualna interpretacja krzywych Kaplana-Meiera zarówno dla kohort PSM, jak i IPTW sugeruje poprawę mediany OS wśród pacjentek otrzymujących pertuzumab plus trastuzumab w porównaniu do trastuzumabu. Jest to zgodne z oczekiwaniami na podstawie badania CLEOPATRA i innych badań RWE.

Czy wyniki potwierdzają korzyści z leczenia pertuzumabem?

Wyniki tego badania są zgodne z wynikami zgłaszanymi z wczesnych analiz i długoterminowych analiz badania klinicznego CLEOPATRA. W badaniu CLEOPATRA raportowano medianę OS wynoszącą 57,1 miesięcy w grupie pertuzumabu i 40,8 miesięcy w grupie trastuzumabu. “Spójność naszych wyników z wynikami z badania CLEOPATRA i innych badań potwierdza nasz wniosek, że pertuzumab zapewnia statystycznie istotną korzyść w zakresie przeżycia u rzeczywistych kanadyjskich pacjentek z mBC” – komentują autorzy.

Warto zauważyć, że pomimo silnych dowodów skuteczności zgłoszonych w badaniu CLEOPATRA, wcześniejsze badania oceniające rzeczywistą korzyść z pertuzumabu wykazywały mieszane wyniki. Niektóre badania RWE wykazały podobne korzyści w zakresie przeżycia jak w badaniu CLEOPATRA, podczas gdy inne zgłaszały niższe korzyści w zakresie przeżycia wśród badanych populacji. Dlatego tak istotne jest obecne pan-kanadyjskie badanie, które jednoznacznie potwierdza korzyści z terapii w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej.

Jakie ograniczenia wpływają na interpretację wyników?

Badanie to nie było pozbawione ograniczeń. Retrospektywny, obserwacyjny charakter badania i wykorzystanie administracyjnych baz danych zdrowotnych ograniczyło możliwość uwzględnienia danych dotyczących wszystkich pożądanych wyników i współzmiennych w równym stopniu we wszystkich prowincjach. Na przykład, zmienność w dostępnych zmiennych i w wiarygodności danych przechwyconych w administracyjnych bazach danych spowodowała, że prowincje uwzględniały różne zmienne w swoich modelach PSM i nie były w stanie raportować pewnych charakterystyk wyjściowych.

Ponadto wykorzystano historyczną grupę porównawczą ze względu na to, że większość pacjentek z HER2+ mBC otrzymywała pertuzumab plus trastuzumab zamiast samego trastuzumabu po wdrożeniu prowincjonalnych polityk finansowania pertuzumabu. Możliwe jest, że czasowe zmiany w praktykach leczenia mogły odchylić wyniki skuteczności od wartości zerowej i przeszacować korzyść w zakresie przeżycia u pacjentek leczonych w porównaniu do historycznych pacjentek porównawczych.

Autorzy badania podkreślają również znaczenie rzeczywistych badań w wspieraniu wysiłków na rzecz nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii i walidacji decyzji dotyczących finansowania leków. “Dowody z badań rzeczywistych mogą również wspierać wysiłki na rzecz nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii i walidacji decyzji dotyczących finansowania leków” – zauważają.

Jaki wpływ ma ta terapia na przyszłość leczenia nowotworów?

Badanie to, będące pierwszym i największym tego rodzaju badaniem eksplorującym rzeczywistą skuteczność i bezpieczeństwo pertuzumabu na próbie kanadyjskich pacjentek z mBC z ośmiu prowincji, dostarcza przekonujących dowodów na korzyść z dodania pertuzumabu do standardowej terapii. “Nasze badanie dostarcza kluczowych wniosków z konkretnymi przykładami wyzwań związanych z danymi, które istnieją w kanadyjskim krajobrazie danych, i demonstruje korzyść z szerszej harmonizacji w celu ułatwienia tego typu badań w przyszłości” – podkreślają autorzy.

Jak podsumowują autorzy: “Zidentyfikowaliśmy znacznie niższe ryzyko śmiertelności wśród pacjentek leczonych pertuzumabem w porównaniu do pacjentek otrzymujących trastuzumab oraz niższe ryzyko hospitalizacji wśród pacjentek otrzymujących pertuzumab w różnych prowincjach.” Badanie to demonstruje potencjał rzeczywistych ocen publicznie finansowanych leków onkologicznych w informowaniu polityk finansowania i kryteriów kwalifikowalności, co może prowadzić do lepszych wyników leczenia pacjentek z przerzutowym rakiem piersi HER2+.

W kontekście szerszego obrazu, badanie to demonstruje wartość ram RWE w wspieraniu podejmowania decyzji dotyczących finansowania leków przeciwnowotworowych. Jest to szczególnie ważne w erze coraz droższych terapii celowanych i immunoterapii, gdzie decydenci muszą równoważyć korzyści kliniczne z kosztami finansowymi.

Dla pacjentek z HER2+ mBC, wyniki te oferują nadzieję. Terapia pertuzumabem plus trastuzumabem i chemioterapią zapewnia znaczącą poprawę przeżycia w porównaniu do standardowej terapii, a korzyści te są obserwowane w różnych prowincjach i kontekstach klinicznych. To potwierdza wartość tej terapii i wspiera jej dalsze stosowanie i finansowanie.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w ośmiu kanadyjskich prowincjach jednoznacznie potwierdza skuteczność terapii pertuzumabem w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią w leczeniu przerzutowego raka piersi HER2+. Analiza obejmująca 3063 pacjentek wykazała znaczącą poprawę wskaźników przeżycia całkowitego w grupie otrzymującej pertuzumab w porównaniu do standardowej terapii. W kluczowych prowincjach mediana przeżycia była wyższa o 12-16 miesięcy w grupie leczonej pertuzumabem. Dodatkowo zaobserwowano niższe ryzyko hospitalizacji przy zachowaniu podobnego profilu bezpieczeństwa. Wyniki te są spójne z wcześniejszym badaniem CLEOPATRA i potwierdzają zasadność stosowania pertuzumabu w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Pomimo pewnych ograniczeń metodologicznych, badanie dostarcza przekonujących dowodów na korzyść z włączenia pertuzumabu do standardowej terapii przerzutowego raka piersi HER2+.