Premedykacja w terapiach HER2+: czy można bezpiecznie uprościć schemat?

Czy można bezpiecznie uprościć premedykację w terapiach HER2-dodatnich?

Terapia HER2-dodatniego raka piersi z zastosowaniem pertuzumabu (PER), trastuzumabu (TRA) i docetakselu (DTX) w schemacie PHD lub paklitakselu (PTX) w schemacie PHP wiąże się z ryzykiem reakcji infuzyjnych (IRR) oraz reakcji alergicznych. Humanizowane przeciwciała monoklonalne – PER i TRA – atakują białko HER2, wywołując uwolnienie cytokin, które rozprzestrzeniają się w krążeniu ogólnoustrojowym i prowadzą do charakterystycznych objawów: gorączki, dreszcze, wysypki, zaczerwienienia i świądu. Częstość IRR po trastuzumabie wynosi 40% po pierwszej dawce, zmniejszając się w kolejnych cyklach. Z kolei taxany – DTX i PTX – blokują depolimeryzację mikrotubul, hamując wzrost komórek nowotworowych, ale niosą ryzyko reakcji alergicznych, często w ciągu 10-15 minut od rozpoczęcia infuzji.

Dotychczas brakuje ujednoliconych zaleceń dotyczących leków wspomagających w profilaktyce IRR i reakcji alergicznych w terapiach PHD i PHP. Wytyczne European Society of Clinical Oncology oraz japońskie ulotki preparatów nie precyzują optymalnych schematów premedykacji. Choć kortykosteroidy, antyhistaminiki i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są stosowane w praktyce, ich rola w zapobieganiu IRR pozostaje niedostatecznie zbadana. Czy można bezpiecznie ograniczyć liczbę leków wspomagających bez zwiększania ryzyka dla pacjentek?

Co było celem japońskiego badania?

Naukowcy z Uniwersytetu w Osace postanowili zbadać, jak modyfikacja leków wspomagających wpływa na częstość i nasilenie IRR oraz reakcji alergicznych w terapiach PHD i PHP. W kwietniu 2021 roku zmodyfikowano schemat premedykacji na podstawie zaleceń z ulotek preparatów i innych dokumentów, ograniczając liczbę stosowanych leków. Głównym celem było porównanie bezpieczeństwa terapii przed i po modyfikacji, ze szczególnym uwzględnieniem wczesnych reakcji niepożądanych występujących w ciągu 24 godzin od podania pertuzumabu.

Do badania włączono 76 pacjentek hospitalizowanych z rakiem piersi, które otrzymały pierwszą dawkę terapii PHD lub PHP między sierpniem 2018 a listopadem 2023 roku. Wykluczono pacjentki z innymi typami nowotworów oraz te z niekompletnymi danymi medycznymi. Ostatecznie 33 pacjentki otrzymały leczenie przed modyfikacją leków wspomagających, a 43 pacjentki – po modyfikacji. Informacje o wieku, masie ciała, BMI, podtypie raka, klasyfikacji TNM, historii operacji, chemioterapii antracyklinowej, alergiach, schematach leczenia i działaniach niepożądanych zebrano retrospektywnie z dokumentacji medycznej.

Jakie zmiany wprowadzono w schemacie premedykacji?

Modyfikacja leków wspomagających objęła odstawienie niektórych dawek deksametazonu, diklofenaku i difenhydraminy. W schemacie PHD zmieniono również lek żołądkowy z rebamipidu na lansoprazol. W schemacie PHP odstawiono diklofenak oraz współpodawany z nim teprenonem. Modyfikacje te miały na celu uproszczenie premedykacji przy zachowaniu bezpieczeństwa pacjentek.

Przed modyfikacją pacjentki otrzymywały diklofenak po każdym posiłku przed rozpoczęciem infuzji taxanów. Po modyfikacji lek ten został całkowicie odstawiony. Diklofenak, jako niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ), hamuje aktywność cyklooksygenazy (COX-1 i COX-2), zmniejszając syntezę prostaglandyn i ograniczając produkcję cytokin prozapalnych, takich jak interleukina-6 (IL-6) i czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α). Teoretycznie NLPZ mogą łagodzić IRR związane z uwalnianiem cytokin, choć brakuje dużych randomizowanych badań potwierdzających ich skuteczność w tej roli.

Czy modyfikacja wpłynęła na częstość reakcji niepożądanych?

Ogólna częstość działań niepożądanych nie różniła się istotnie między grupami przed i po modyfikacji: 45,5% (15/33) przed vs 44,2% (19/43) po modyfikacji (p=0,9122). Również nasilenie reakcji, oceniane według kryteriów CTCAE v. 5.0, nie wykazało istotnych różnic statystycznych (p=0,3310). Te wyniki sugerują, że bezpieczeństwo terapii zostało zachowane mimo uproszczenia schematu premedykacji.

Jednak analiza szczegółowa ujawniła interesujący trend: w grupie po modyfikacji zwiększył się odsetek pacjentek z reakcjami wyższego stopnia nasilenia. Przed modyfikacją reakcje grade 2 wystąpiły u 3,03% (1/33) pacjentek, a po modyfikacji – u 14,0% (6/43). Reakcje grade 3 odnotowano u 6,06% (2/33) przed i 4,65% (2/43) po modyfikacji. Grade 2 definiowano jako reakcje wymagające spowolnienia lub przerwania infuzji albo podania leków, natomiast grade 3 – jako objawy utrzymujące się mimo leczenia lub wymagające powtórnej interwencji farmakologicznej.

Większość pacjentek, u których wystąpiły reakcje grade 2 lub 3 po modyfikacji, wznowiła leczenie i ukończyła cykl tego samego dnia. Tylko jedna pacjentka nie mogła kontynuować terapii z powodu utrzymującego się bólu brzucha i bólu głowy, ale rozpoczęła schemat PHD miesiąc później. Wzrost odsetka reakcji wymagających interwencji może sugerować, że niektóre odstawione leki – zwłaszcza diklofenak – mogły mieć ochronne działanie przeciwzapalne.

Jakie objawy dominowały u pacjentek?

Najczęstszymi objawami w obu grupach były uczucie gorąca, gorączka i zaczerwienienie skóry. Co istotne, nasilenie tych objawów zwiększyło się w grupie po modyfikacji, choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej. Może to wynikać z odstawienia diklofenaku – leku przeciwgorączkowego i przeciwzapalnego, który był podawany po każdym posiłku przed modyfikacją.

Autorzy sugerują, że „częściowe odstawienie leków wspomagających, w tym przeciwgorączkowego diklofenaku, może wpływać na nasilenie niektórych objawów i prowadzić do rozwoju działań niepożądanych wymagających interwencji medycznej”. To wskazuje na potrzebę dalszych badań nad identyfikacją czynników ryzyka, które mogłyby przewidzieć rozwój objawów i pomóc w personalizacji premedykacji. Szczególnie interesujące byłoby określenie, czy diklofenak powinien być podawany profilaktycznie przed rozpoczęciem infuzji taxanów, a nie rutynowo po każdym posiłku.

Kiedy najczęściej występowały reakcje niepożądane?

Analiza czasowa pokazała, że większość reakcji niepożądanych wystąpiła po rozpoczęciu infuzji taxanów (DTX lub PTX), a nie podczas podawania przeciwciał monoklonalnych (PER i TRA). Spośród wszystkich pacjentek z objawami, tylko 5 rozwinęło reakcje między rozpoczęciem infuzji PER a zakończeniem podawania HER2, podczas gdy 25 pacjentek doświadczyło objawów po rozpoczęciu infuzji taxanów. To sugeruje, że taxany mogły być główną przyczyną większości obserwowanych reakcji.

W grupie otrzymującej DTX reakcje po rozpoczęciu infuzji wystąpiły u 60% (3/5) pacjentek przed modyfikacją i u 28,2% (11/39) po modyfikacji. W grupie otrzymującej PTX odsetki wynosiły odpowiednio 32,1% (9/28) przed i 50% (2/4) po modyfikacji. Choć liczba pacjentek w niektórych podgrupach była niewielka, wyniki wskazują na potencjalnie różny profil bezpieczeństwa obu taxanów. PTX wiąże się z wyższym ryzykiem reakcji alergicznych niż DTX, co może wynikać z różnic w nośnikach farmaceutycznych – Cremophor EL w PTX i polisorbat 80 w DTX.

Interesujące jest, że mimo odstawienia wielu leków wspomagających przed infuzją DTX, częstość reakcji po jego podaniu zmniejszyła się w grupie po modyfikacji. Może to sugerować, że leki wspomagające miały minimalny wpływ na reakcje związane z DTX. W przypadku PTX jedyną zmianą było odstawienie diklofenaku, a częstość reakcji wydawała się niezmieniona, choć ich nasilenie mogło wzrosnąć – co pośrednio wskazuje na potencjalną rolę diklofenaku w łagodzeniu objawów.

Jakie mechanizmy mogą tłumaczyć obserwowane reakcje?

Reakcje infuzyjne związane z przeciwciałami monoklonalnymi, takimi jak PER i TRA, wynikają przede wszystkim z uwolnienia cytokin po interakcji przeciwciał z komórkami docelowymi. Cytokiny, takie jak IL-6 i TNF-α, rozprzestrzeniają się w krążeniu ogólnoustrojowym, wywołując objawy systemowe. Kortykosteroidy, takie jak deksametazon, mogą hamować ten proces poprzez działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne. Wcześniejsze badania wykazały, że podanie deksametazonu przed infuzją trastuzumabu istotnie zmniejsza częstość IRR.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym diklofenak, hamują aktywność cyklooksygenazy (COX-1 i COX-2), co prowadzi do zmniejszenia syntezy prostaglandyn. Hamowanie prostaglandyny E2 (PGE2) redukuje aktywność czynnika jądrowego kappa B (NF-κB) i zmniejsza produkcję cytokin prozapalnych. W mysim modelu COVID-19, charakteryzującym się nadmierną produkcją cytokin, leczenie NLPZ zmniejszyło poziomy IL-6 i TNF-α. Choć brakuje dużych badań randomizowanych potwierdzających skuteczność NLPZ w zapobieganiu IRR, ich zastosowanie jako części premedykacji – obok kortykosteroidów i antyhistaminyków – wydaje się uzasadnione.

Reakcje alergiczne na taxany są zwykle niepośredniczone przez IgE i mogą wynikać z działania samego leku lub jego nośnika farmaceutycznego. Cremophor EL (w PTX) i polisorbat 80 (w DTX) są głównymi podejrzanymi o wywoływanie reakcji. Objawy alergiczne – w tym zmiany skórne, niedociśnienie i duszność – są podobne dla obu leków, choć PTX niesie wyższe ryzyko, co uzasadnia stosowanie bardziej intensywnej premedykacji.

Co te wyniki oznaczają dla praktyki klinicznej?

Wyniki tego badania sugerują, że uproszczenie schematu premedykacji w terapiach PHD i PHP może być bezpieczne pod względem ogólnej częstości reakcji niepożądanych. Nie zaobserwowano istotnego wzrostu odsetka pacjentek z objawami po modyfikacji, co wskazuje, że niektóre leki wspomagające mogą być odstawione bez zwiększania ryzyka. To może mieć znaczenie praktyczne, szczególnie w kontekście redukcji kosztów, uproszczenia logistyki i zmniejszenia obciążenia pacjentek liczbą przyjmowanych leków.

Jednak wzrost odsetka reakcji wymagających interwencji (grade 2) po modyfikacji sugeruje, że nie wszystkie leki wspomagające są zbędne. Diklofenak, który był rutynowo podawany przed modyfikacją, mógł odgrywać rolę ochronną w łagodzeniu objawów prozapalnych, takich jak gorączka i zaczerwienienie. To wskazuje na potrzebę indywidualizacji premedykacji – identyfikacji pacjentek z wyższym ryzykiem IRR lub reakcji alergicznych i dostosowania schematów profilaktycznych do ich potrzeb.

Dla lekarzy kluczowe jest monitorowanie pacjentek podczas infuzji, szczególnie w trakcie pierwszego cyklu, kiedy ryzyko reakcji jest najwyższe. Warto rozważyć profilaktyczne podanie przeciwgorączkowych leków przeciwzapalnych – takich jak diklofenak – przed rozpoczęciem infuzji taxanów u pacjentek z czynnikami ryzyka. Dalsze badania powinny skupić się na identyfikacji tych czynników oraz określeniu optymalnego czasu podania leków wspomagających.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Najważniejszym ograniczeniem jest retrospektywny charakter badania i związane z nim ryzyko błędu systematycznego. Grupy przed i po modyfikacji różniły się pod względem charakterystyki bazowej: pacjentki w grupie po modyfikacji były starsze, częściej otrzymywały schemat PHD i częściej były w stanie pooperacyjnym. Te różnice mogły wpływać na wyniki, a brak analizy wieloczynnikowej z korektą dla zmiennych zakłócających ogranicza wnioskowanie przyczynowe.

Niewielka liczba pacjentek (n=76) uniemożliwiła przeprowadzenie szczegółowych analiz podgrup, co było szczególnie istotne ze względu na różnice w schematach leczenia (PHD vs PHP) i rozkład pacjentek między grupami. Analiza porównawcza w obrębie każdego schematu przed i po modyfikacji nie była możliwa z powodu nierównomiernej dystrybucji. To ogranicza możliwość wyciągnięcia jednoznacznych wniosków dotyczących wpływu modyfikacji na bezpieczeństwo konkretnych terapii.

Badanie obejmowało tylko działania niepożądane występujące w ciągu 24 godzin od podania leków. Tymczasem opisano przypadki ciężkich opóźnionych reakcji związanych z trastuzumabem, a taxany mogą wywoływać reakcje alergiczne nawet przy drugim podaniu. Brakuje zatem danych dotyczących średnio- i długoterminowego bezpieczeństwa. Ponadto ocena objawów, takich jak uczucie gorąca, była subiektywna i mogła różnić się w zależności od personelu medycznego i instytucji.

Wreszcie, badanie przeprowadzono w jednym ośrodku, a pacjentki otrzymywały stosunkowo intensywną premedykację w porównaniu z innymi szpitalami. To mogło wpłynąć na wyniki – odstawienie niektórych leków prawdopodobnie nie miało negatywnego wpływu na bezpieczeństwo, ponieważ pozostałe leki wspomagające nadal zapewniały wystarczającą ochronę. Wyniki mogą nie być bezpośrednio przenoszalne do ośrodków stosujących mniej intensywne schematy premedykacji.

Czy warto zmieniać obecne protokoły premedykacji?

Retrospektywne badanie z Uniwersytetu w Osace wykazało, że uproszczenie schematu premedykacji w terapiach PHD i PHP nie prowadzi do istotnego wzrostu ogólnej częstości reakcji niepożądanych. Zachowano bezpieczeństwo mimo odstawienia niektórych leków, w tym diklofenaku, deksametazonu i difenhydraminy. Jednak wzrost odsetka reakcji wymagających interwencji medycznej (grade 2) po modyfikacji sugeruje, że niektóre leki wspomagające – zwłaszcza NLPZ – mogą odgrywać ochronną rolę w łagodzeniu objawów prozapalnych.

Wyniki wskazują na możliwość bezpiecznego ograniczenia liczby leków wspomagających, co może uprościć logistykę leczenia i zmniejszyć obciążenie pacjentek. Jednocześnie podkreślają potrzebę indywidualizacji premedykacji – identyfikacji pacjentek z wyższym ryzykiem IRR i dostosowania profilaktyki do ich potrzeb. Dalsze badania prospektywne z większą liczbą pacjentek i standaryzowanymi kryteriami oceny są niezbędne do potwierdzenia tych wniosków i optymalizacji protokołów premedykacji w terapiach anty-HER2.