Rak piersi – kluczowe aspekty i nowoczesne metody leczenia

Jakie są kluczowe aspekty raka piersi?

Rak piersi stanowi najczęściej diagnozowaną chorobę nowotworową u kobiet na świecie i jest główną przyczyną zgonów z powodu nowotworów u kobiet w wieku 20-59 lat, zgodnie z najnowszymi danymi GLOBOCAN. U mężczyzn występuje rzadko, stanowiąc 1% diagnoz nowotworowych. Ta heterogenna choroba klasyfikowana jest na podstawie obecności receptorów hormonalnych: estrogenowego (ER), progesteronowego (PR) oraz receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2). Podział na podtypy: Luminalny A, Luminalny B, HER2-dodatni i potrójnie ujemny ma kluczowe znaczenie w planowaniu leczenia i określaniu rokowania.

Stopień zaawansowania raka piersi określany jest według systemu TNM Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka, który dzieli pacjentów na cztery grupy w zależności od wielkości guza pierwotnego (T), statusu regionalnych węzłów chłonnych (N) i obecności przerzutów odległych (M). Stadium 0 obejmuje nieinwazyjnego raka piersi i raka przewodowego in situ. Stadia I, IIa i IIb reprezentują wczesnego inwazyjnego raka piersi. Stadia IIIa, IIIb i IIIc obejmują miejscowo zaawansowanego raka piersi, podczas gdy stadium IV obejmuje wszystkie przypadki przerzutowego raka piersi. W stadium II rak piersi dzieli się na IIa i IIb w zależności od wielkości guza i zajęcia węzłów chłonnych. Stadium IIa odnosi się do guzów mniejszych niż 2 cm, które rozprzestrzeniły się do 1-3 węzłów pachowych, lub guzów o wielkości 2-5 cm bez zajęcia węzłów. Stadium IIb opisuje guzy o wielkości 2-5 cm z zajęciem 1-3 węzłów lub większe niż 5 cm bez zajęcia węzłów. Stadium III, kategoryzowane jako IIIa, IIIb i IIIc, odzwierciedla bardziej zaawansowaną chorobę z rozległym zajęciem węzłów chłonnych lub inwazją okolicznych struktur.

Rak piersi stał się najczęściej diagnozowanym nowotworem na świecie, wyprzedzając raka płuc i prostaty. Kraje rozwinięte mają najwyższą zapadalność na raka piersi, choć może to wynikać z lepszego wykrywania tej patologii. Wskaźnik śmiertelności różni się znacznie między regionami, będąc wyższym w obszarach o niskim statusie społeczno-ekonomicznym ze względu na mniejsze zasoby do wykrywania choroby i trudności w dostępie do odpowiedniego leczenia.

W badaniach przesiewowych zdrowia kobiet ważne jest identyfikowanie czynników ryzyka związanych z wyższą zapadalnością na raka piersi. Istnieją niemodyfikowalne czynniki ryzyka i modyfikowalne czynniki ryzyka. Niemodyfikowalne czynniki ryzyka to wiek, płeć, histologiczne czynniki ryzyka, genetyczne czynniki ryzyka i historia rodzinna, egzogenne hormony i reprodukcyjne czynniki ryzyka. Modyfikowalne czynniki ryzyka to aktywność fizyczna i dieta, otyłość, spożycie alkoholu i palenie tytoniu.

Czy nowe terapie rewolucjonizują leczenie HER2-dodatniego raka piersi?

W leczeniu raka piersi HER2-dodatniego standardowe podejście pierwszej linii obejmowało historycznie trastuzumab w połączeniu z chemioterapią. Jednak najnowsze badania sugerują, że połączenie pertuzumabu i trastuzumabu w leczeniu uzupełniającym może oferować znaczące korzyści w zakresie przeżycia i odpowiedzi na leczenie. Kluczowe jest ocena zasadności i bezpieczeństwa tego połączenia terapeutycznego, szczególnie u pacjentów krytycznie chorych, oraz analiza potencjalnych działań niepożądanych i ich postępowania w warunkach intensywnej terapii.

Leczenie raka piersi zostało szeroko rozwinięte w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat, a dzięki ulepszonym podejściom terapeutycznym większość pacjentów z wczesnym stadium raka piersi jest uleczalna. Chociaż przeżywalność poprawiła się u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi, nadal jest on nieuleczalny. Nowa klasa ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej jest obecnie stosowana: koniugaty przeciwciało-lek (ADC), które składają się z przeciwciała monoklonalnego połączonego z czynnikiem cytotoksycznym za pomocą łącznika chemicznego. Ta unikalna struktura rozwija specyficzną cytotoksyczność przeciwko komórkom nowotworowym.

W badaniu KRISTINE porównano leczenie neoadjuwantowe trastuzumabem emtasiną i pertuzumabem z kombinacją docetakselu, karboplatyny, trastuzumabu i pertuzumabu. Wyniki wykazały całkowitą odpowiedź patologiczną na poziomie 44,4% w pierwszej grupie i 55,7% w drugiej. Działania niepożądane obejmowały małopłytkowość i zmęczenie w grupie leczonej emtasiną oraz neutropenię i biegunkę w grupie leczonej trastuzumabem i pertuzumabem, przy czym te efekty były częstsze w drugiej grupie.

W badaniu PERTAIN pacjenci z HER2-dodatnim, hormonozależnym przerzutowym rakiem piersi leczeni pertuzumabem, trastuzumabem i inhibitorem aromatazy wykazali medianę przeżycia wolnego od progresji wynoszącą 18,89 miesiąca w porównaniu do 15,80 miesiąca przy leczeniu samym trastuzumabem. Terapia skojarzona wykazała profil bezpieczeństwa zgodny z wcześniejszymi badaniami, przy czym najczęstszymi działaniami niepożądanymi były biegunka, łysienie i nudności, podczas gdy frakcja wyrzutowa lewej komory pozostała stabilna u większości pacjentów.

Badanie DESTINY-Breast03 wykazało, że trastuzumab derukstekan osiągnął medianę przeżycia wolnego od progresji wynoszącą 29,1 miesiąca, przewyższając trastuzumab emtasinę (7,2 miesiąca). Dodatkowo, trastuzumab derukstekan wykazał znaczącą korzyść w zakresie przeżycia całkowitego, chociaż działania niepożądane takie jak zapalenie płuc i pneumonia wymagały przerwania leczenia w niektórych przypadkach.

Badanie PUFFIN, przeprowadzone u chińskich pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi, wykazało medianę przeżycia wolnego od progresji wynoszącą 16,5 miesiąca w grupie leczonej pertuzumabem w porównaniu do 12,5 miesiąca w grupie placebo. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności były zgodne z badaniem CLEOPATRA, przy czym leukopenia była najczęstszym działaniem niepożądanym. Z kolei badanie MARIANNE oceniało trastuzumab emtasinę, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z pertuzumabem, w porównaniu do trastuzumabu plus taksanu u pacjentów z zaawansowanym HER2-dodatnim rakiem piersi. Wyniki pokazały, że trastuzumab emtasina i jego połączenie z pertuzumabem nie były lepsze od trastuzumabu i taksanu pod względem przeżycia wolnego od progresji, chociaż miały niższą częstość występowania poważnych działań niepożądanych, takich jak łysienie i biegunka, w porównaniu do leczenia kontrolnego.

Czy kombinacja terapii celowanej i chemioterapii oferuje przewagę?

Łącznie badania te potwierdzają skuteczność kombinacji pertuzumabu i trastuzumabu w poprawie przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego u pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi, przy utrzymaniu korzystnego profilu bezpieczeństwa w porównaniu do standardowego leczenia. Pomimo heterogeniczności populacji badanych i punktów końcowych, stratyfikacja dowodów i skupienie się na spójnych miarach, takich jak przeżycie wolne od progresji i profile toksyczności, dostarcza kompleksowej syntezy informacji, która może wpływać na podejmowanie decyzji klinicznych.

Rak piersi HER2-dodatni stał się jedną z głównych przyczyn zachorowalności i śmiertelności kobiet na całym świecie, szczególnie w wieku 20-59 lat. Ta forma raka reprezentuje klinicznie istotny podtyp patologii piersi charakteryzujący się nadekspresją receptora HER2 i jego udziałem w agresywności guza. Historycznie, leczeniem pierwszej linii dla HER2-dodatniego raka piersi była chemioterapia; jednak rozwój terapii celowanych znacząco zmienił podejście do leczenia w ostatnich latach, umożliwiając integrację leków takich jak trastuzumab i pertuzumab z czynnikami chemioterapeutycznymi, takimi jak docetaksel.

W badaniu CLEOPATRA z 2020 roku, randomizowanym badaniu III fazy, Swain i wsp. badali połączenie pertuzumabu, trastuzumabu i docetakselu w porównaniu do leczenia bez pertuzumabu. Wyniki wykazały znaczącą poprawę przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego w grupie leczonej potrójną kombinacją. Te wyniki są zgodne z tymi raportowanymi przez Nicholas J. Rober i wsp., którzy zatwierdzili stosowanie pertuzumabu w połączeniu z trastuzumabem i docetakselem u pacjentów bez wcześniejszej chemioterapii, obserwując medianę przeżycia wolnego od progresji wynoszącą 16,9 miesiąca. Dodatkowo, badanie Vázquez i wsp. porównało podwójną terapię z paklitakselem z podwójną terapią versus paklitaksel plus trastuzumab, ponownie znajdując znaczącą poprawę przeżycia i klinicznej odpowiedzi guza.

Badanie KRISTINE Hurvitz i wsp., które obejmowało pertuzumab, trastuzumab i docetaksel wraz z karboplatyną, również wykazało wzrost odpowiedzi patologicznej. W nowszym badaniu, DESTINY-Breast03, ten sam autor wykazał, że trastuzumab derukstekan wykazał przeżycie wolne od progresji wynoszące 29,1 miesiąca w porównaniu do 7,2 miesiąca osiągniętych z trastuzumabem emtasiną. Z kolei badanie PERTAIN Mothaffar Rimawi i wsp. potwierdziło bezpieczeństwo podwójnej terapii i raportowało medianę przeżycia wynoszącą 18,89 miesiąca w grupie pertuzumabu versus 15,80 miesiąca w grupie leczonej samym trastuzumabem.

Dodatkowe badania, takie jak MARIANNE Edith Perez i wsp., które obejmowało taksan, oraz PEONY Zhimin Shao i wsp. potwierdzają te ustalenia, podkreślając poprawę w całkowitej odpowiedzi patologicznej w grupie leczonej pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem. Podobnie, podgrupa badania APHINITY przeprowadzona przez Zhimin Shao i wsp. podkreśliła skuteczność dodania pertuzumabu jako terapii adiuwantowej po operacji u pacjentów z wczesnym HER2-dodatnim rakiem piersi. W mniejszych badaniach, takich jak badanie fazy II Ahn i wsp., kombinacja pertuzumabu, trastuzumabu, docetakselu i atezolizumabu raportowała wskaźnik całkowitej odpowiedzi patologicznej wynoszący 61%.

W zakresie bezpieczeństwa, działania niepożądane związane z pertuzumabem w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią obejmują objawy takie jak biegunka, zmęczenie, nudności i neutropenia obwodowa, jak zaobserwowano w badaniu Nicholas J. Rober i wsp. Niedawne badania, takie jak PUFFIN (2022) i PERTAIN (2018), również zidentyfikowały biegunkę, łysienie i leukopenię jako najczęstsze działania niepożądane. W odniesieniu do funkcji serca, kilka badań, w tym MetaPHER Kuemmel i wsp. oraz badanie Minckwitz i wsp., raportowało stabilną frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF), choć z wyższą częstością występowania biegunki i innych działań niepożądanych w grupie pertuzumabu.

Inne badania obejmują badanie PERUSE Millas i wsp., które potwierdziło bezpieczeństwo i tolerancję terapii skojarzonej, oraz retrospektywne badanie Young Pio Lee i wsp., które raportowało ogólny wskaźnik odpowiedzi wynoszący 86,8% u pacjentów z wcześniej nieleczoną chorobą przerzutową. Podskórne podawanie trastuzumabu, jak oceniono przez Kuemmel i wsp. w MetaPHER, okazało się skuteczną i bezpieczną opcją, zapewniającą dodatkową elastyczność dla pacjentów.

Jakie są perspektywy na przyszłość w leczeniu HER2-dodatniego raka piersi?

Obecne dowody sugerują, że połączenie pertuzumabu, trastuzumabu i chemioterapii w leczeniu HER2-dodatniego raka piersi oferuje wyraźne korzyści w zakresie przeżycia i odpowiedzi klinicznej. Jednakże profil działań niepożądanych, szczególnie neutropenia i biegunka, wymaga odpowiedniego monitorowania w celu optymalizacji bezpieczeństwa pacjenta i skuteczności leczenia. Te ustalenia podkreślają potencjał schematów leczenia skojarzonego jako opcji pierwszej linii w HER2-dodatnim raku piersi i sugerują ich włączenie do wytycznych klinicznych, szczególnie dla pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu choroby.

Ten przegląd systematyczny podkreśla kliniczną skuteczność i bezpieczeństwo łączenia pertuzumabu, trastuzumabu i docetakselu w różnych ustawieniach leczenia raka piersi HER2-dodatniego, w tym w kontekście neoadjuwantowym, adiuwantowym i przerzutowym. Pomimo heterogeniczności populacji pacjentów, punktów końcowych i projektów badań, które stanowią wyzwania dla bezpośrednich porównań, ta różnorodność odzwierciedla również wszechstronność tej terapii skojarzonej w zaspokajaniu różnych potrzeb klinicznych. W celu zapewnienia jaśniejszych spostrzeżeń, skategoryzowaliśmy włączone badania na podstawie zamiaru leczenia (neoadjuwantowe, adiuwantowe lub przerzutowe), miar wyników (przeżycie wolne od progresji, przeżycie całkowite lub całkowita odpowiedź patologiczna) i profili toksyczności.

Ten przegląd wnosi unikalny wkład poprzez systematyczną ocenę skuteczności i bezpieczeństwa kombinacji pertuzumabu, trastuzumabu i docetakselu w różnych warunkach klinicznych. W przeciwieństwie do wcześniejszych przeglądów, to badanie integruje wyniki z niedawnych badań klinicznych i podkreśla różnice w odpowiedzi na leczenie w różnych populacjach pacjentów. Poprzez dostarczenie ustrukturyzowanego porównania kluczowych badań, ten przegląd rozwija obecne zrozumienie podwójnej blokady HER2 i jej roli w optymalizacji strategii leczenia raka piersi HER2-dodatniego.

Ten przegląd podkreśla potencjalny wpływ łączenia pertuzumabu i trastuzumabu z chemioterapią na przyszłe badania nad rakiem piersi. Poprzez syntezę danych z wielu badań klinicznych, ta analiza identyfikuje luki w obecnej wiedzy i podkreśla potrzebę dalszych badań w celu optymalizacji schematów leczenia, zrozumienia długoterminowych profili bezpieczeństwa i eksploracji nowych kombinacji terapeutycznych. Przyszłe badania powinny skupić się na udoskonalaniu kryteriów selekcji pacjentów i ocenie wyników w rzeczywistych warunkach, aby zapewnić, że to podejście terapeutyczne przynosi korzyści szerszemu zakresowi pacjentów z rakiem piersi HER2-dodatnim.

Postępy w leczeniu raka piersi HER2-dodatniego podkreślają skuteczność kombinacji pertuzumabu, trastuzumabu i docetakselu, która wykazała znaczącą poprawę przeżycia wolnego od choroby w porównaniu do konwencjonalnego leczenia. Jednak ta terapia skojarzona nie jest pozbawiona działań niepożądanych, przy czym neutropenia i biegunka są najczęstszymi działaniami niepożądanymi. Staranne rozważenie tych ryzyk przez pracowników służby zdrowia jest niezbędne do optymalizacji planowania leczenia i dalszego postępowania. Ponadto, adiuwantowa podwójna terapia pertuzumabem i trastuzumabem wydaje się być obiecującą opcją pierwszej linii, szczególnie dla pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, sugerując ważny krok w kierunku bardziej skutecznych i spersonalizowanych terapii w onkologii. Przyszłe badania powinny skupić się na standaryzacji punktów końcowych i protokołów leczenia w różnych warunkach, aby dalej doprecyzować rolę pertuzumabu w zarządzaniu rakiem piersi HER2-dodatnim.

Podsumowanie

Rak piersi jest obecnie najczęściej diagnozowanym nowotworem na świecie, szczególnie wśród kobiet w wieku 20-59 lat. Klasyfikacja opiera się na obecności receptorów hormonalnych i HER2, co ma kluczowe znaczenie w planowaniu leczenia. System TNM dzieli pacjentów na cztery stadia zaawansowania choroby, od stadium 0 do IV. W ostatnich latach nastąpił znaczący postęp w leczeniu HER2-dodatniego raka piersi, gdzie standardowe podejście pierwszej linii zostało wzbogacone o nowe terapie celowane. Szczególnie skuteczne okazało się połączenie pertuzumabu i trastuzumabu z chemioterapią, co potwierdziły liczne badania kliniczne, w tym CLEOPATRA, DESTINY-Breast03 i PERTAIN. Wyniki wskazują na znaczącą poprawę przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego u pacjentów stosujących terapię skojarzoną. Głównymi działaniami niepożądanymi są neutropenia, biegunka i zmęczenie, jednak profil bezpieczeństwa pozostaje akceptowalny. Nowe podejście terapeutyczne, w tym koniugaty przeciwciało-lek (ADC), oferuje dodatkowe możliwości w leczeniu tej choroby.

Bibliografia

Ventura Ignacio, Salcedo Nerea Pinilla, Pérez-Bermejo Marcelino, Pérez-Murillo Javier, Tejeda-Adell Manuel, Tomás-Aguirre Francisco, Legidos-García María Ester and Murillo-Llorente María Teresa. Pertuzumab in Combination with Trastuzumab and Docetaxel as Adjuvant Doublet Therapy for HER2-Positive Breast Cancer: A Systematic Review. International Journal of Molecular Sciences 2025, 26(5), 297-337. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms26051908.