Potrójne blokowanie HER2: czy pyrotinib poprawia wyniki leczenia?

Czy potrójne blokowanie HER2 poprawia wyniki leczenia neoadjuwantowego?

Rak piersi HER2-dodatni stanowi około 15-20% wszystkich przypadków raka piersi i charakteryzuje się nadekspresją białka HER2 lub amplifikacją genu HER2. W chorobie wczesnego stadium terapia neoadjuwantowa anty-HER2 stała się standardem postępowania, a całkowita patologiczna odpowiedź (pCR) jest uznanym surogatowym punktem końcowym dla długoterminowych wyników, takich jak przeżycie wolne od zdarzeń i przeżycie całkowite.

Podwójna blokada HER2 z trastuzumabem i pertuzumabem (TP) w połączeniu z chemioterapią to obecny standard terapii neoadjuwantowej w stadium wczesnym lub miejscowo zaawansowanym raku piersi HER2-dodatniego. Dane z badań NeoSphere i PEONY wskazują, że cztery cykle TP plus docetaksel osiągają pCR u około 40% pacjentów. Jednak prawie połowa chorych nie uzyskuje pCR po terapii neoadjuwantowej ze względu na pierwotne lub wtórne mechanizmy oporności – zmiany strukturalne receptora HER2, aktywację szlaków downstream czy aktywację alternatywnych szlaków przez innych członków rodziny HER.

Pyrotinib to nieodwracalny inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI) celujący w EGFR/HER1, HER2 i HER4. Poprzez kowalencyjne wiązanie z miejscem wiązania ATP w wewnątrzkomórkowej domenie kinazowej HER, pyrotinib hamuje autofosforylację homodimerów i heterodimerów HER, blokując tym samym szlaki Ras/Raf/MEK/MAPK oraz PI3K/Akt. W badaniu PHEDRA dodanie pyrotinibu do trastuzumabu i docetakselu zwiększyło odsetek pCR z 22,0% do 41,0%. Jednak mimo tej poprawy znaczna część pacjentów nadal nie osiągała pCR.

Jak zaprojektowano pierwsze randomizowane badanie potrójnej blokady HER2?

Badanie przeprowadzono jako wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie fazy II (NCT04398914) w dwóch ośrodkach w Chinach – Shanghai Ruijin Hospital i Zhejiang Shangyu People’s Hospital. Do udziału zakwalifikowano pacjentki w wieku 18-75 lat z histologicznie potwierdzonym rakiem piersi HER2-dodatnim w stadium II-III (guz pierwotny >2 cm). HER2-pozytywność definiowano jako 3+ w badaniu immunohistochemicznym (IHC) lub amplifikację genu HER2 potwierdzoną metodą hybrydyzacji in situ (ISH).

Między listopadem 2020 a kwietniem 2023 roku zrandomizowano 109 kwalifikujących się pacjentek. Jedna wycofała się przed otrzymaniem leczenia. Spośród pozostałych uczestniczek 53 przydzielono do grupy TP (60,4% z ujemnymi receptorami hormonalnymi, 79,2% w stadium III), a 55 do grupy TPPy (60,0% z ujemnymi receptorami hormonalnymi, 83,6% w stadium III). Charakterystyka wyjściowa była dobrze zbilansowana między grupami.

Pacjentki otrzymywały dożylnie trastuzumab (dawka nasycająca 8 mg/kg w cyklu 1, następnie 6 mg/kg w cyklach 2-4) w połączeniu z pertuzumabem dożylnie (dawka nasycająca 840 mg w cyklu 1, następnie 420 mg w cyklach 2-4) oraz nab-paklitakselem (100 mg/m² w dniach 1, 8 i 15 każdego 21-dniowego cyklu) przez cztery cykle. Pacjentki w grupie TPPy dodatkowo otrzymywały doustny pyrotinib w dawce 320 mg raz dziennie. Wszystkie 108 pacjentek po zakończeniu leczenia neoadjuwantowego przeszły radykalny zabieg chirurgiczny.

Jakie wyniki osiągnięto w obu grupach leczenia?

Całkowitą patologiczną odpowiedź (tpCR, ypT0/isN0) osiągnęło 36 pacjentek (65,5%, 95% CI: 51,4%-77,8%) w grupie TPPy oraz 32 pacjentki (60,4%, 95% CI: 46,0%-73,5%) w grupie TP (p=0,585). W podgrupie z ujemnymi receptorami hormonalnymi zaobserwowano zauważalny, choć nieistotny statystycznie wzrost tpCR przy dodaniu pyrotinibu – 81,8% vs. 71,9% (p=0,341).

Szczególnie interesujące wyniki odnotowano w podgrupie pacjentek z HER2 IHC 2+. Odsetek tpCR wyniósł 46,7% (7/15) w grupie TPPy, co było wyższe niż w grupie kontrolnej – 14,3% (2/14), choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (p=0,060). Odsetek patologicznej odpowiedzi w obrębie piersi (bpCR, ypT0/is) wyniósł 70,9% (95% CI: 57,1%-82,4%) w grupie TPPy oraz 64,2% (95% CI: 49,8%-76,9%) w grupie TP (p=0,453).

Podczas chemioterapii neoadjuwantowej 31 pacjentek (56,4%) w grupie TPPy i 23 pacjentki (43,4%) w grupie TP osiągnęły całkowitą remisję kliniczną. Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wyniósł 92,7% (95% CI: 82,4%-98,0%) w grupie TPPy oraz 92,5% (95% CI: 81,8%-97,9%) w grupie TP (p=0,381). Nie odnotowano przypadków progresji choroby.

Przy medianie czasu obserwacji 34,2 miesiąca zarejestrowano pięć nawrotów i żadnego zgonu. W grupie TPPy wystąpiły cztery nawroty, w grupie TP jeden (p=0,169).

Które podtypy molekularne najlepiej odpowiadają na leczenie?

Przeprowadzono analizę transkryptomiczną RNA-seq u 72 pacjentek z dostępnymi próbkami biopsji. Podtypy molekularne PAM50 przewidywano na podstawie sekwencjonowania RNA. W grupie TPPy 88,2% (15/17) pacjentek z guzami typu HER2-enriched osiągnęło tpCR, podczas gdy w grupie TP z tym samym podtypem tpCR uzyskało 62,5% (5/8) pacjentek (p=0,283). Wśród pacjentek z chorobą non-HER2-enriched odsetki tpCR były podobne w obu grupach – 65,0% w TPPy i 65,4% w TP (p>0,999).

Analiza GSEA (gene set enrichment analysis) wykazała, że guzy HER2-dodatnie wykazujące aktywację odpowiedzi immunologicznej adaptacyjnej, odpowiedzi immunologicznej, odporności zależnej od limfocytów B oraz aktywacji limfocytów T były istotnie związane z wyższymi odsetkami tpCR niezależnie od rodzaju terapii – TPPy czy TP. Znormalizowane wyniki wzbogacenia (NES) dla odpowiedzi immunologicznej adaptacyjnej wyniosły 3,79 w grupie TPPy i 5,74 w grupie TP.

Co ciekawe, szlaki związane z metabolizmem węglowodanów (NES=1,70), regulacją aktywności GTPazy (NES=1,65), fosforylacją oksydacyjną (NES=1,58) i procesem syntezy glikoprotein (NES=1,61) były wyłącznie skorelowane z tpCR w grupie TPPy. To sugeruje, że guzy z podwyższoną aktywnością procesu fosforylacji oksydacyjnej mogą lepiej odpowiadać na pyrotinib. Z kolei szlaki związane z fagocytozą (NES=2,57), endocytozą (NES=3,01) były specyficznie predykcyjne dla tpCR w grupie TP, prawdopodobnie ze względu na mechanizm działania przeciwciał monoklonalnych.

Analiza ssGSEA (single sample gene set enrichment analysis) wykazała, że guzy z wyższym poziomem efektorowych limfocytów T CD8+ pamięci (p=0,03) i aktywowanych limfocytów B (p=0,044) częściej odpowiadały na leczenie TPPy. W grupie TP tpCR była istotnie związana z wyższymi poziomami limfocytów B pamięci (p=0,033) i eozynofili (p=0,047). Infiltracja niedojrzałych limfocytów B korelowała z tpCR w obu grupach (p=0,033 dla TPPy; p=0,023 dla TP).

Jakie działania niepożądane występowały najczęściej?

Wszystkie pacjentki w grupie TPPy i 98,1% w grupie TP doświadczyły zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (TRAE) dowolnego stopnia. Zdarzenia niepożądane ≥3 stopnia wystąpiły u 40 pacjentek (72,7%) w grupie TPPy oraz u 11 pacjentek (20,8%) w grupie TP.

Pomimo pierwotnej profilaktyki loperamidem i proszkiem montmorylonitu u wszystkich pacjentek otrzymujących TPPy, odsetek pacjentek z biegunką ≥3 stopnia wyniósł 58,1%, podczas gdy w grupie TP nie odnotowano żadnego przypadku biegunki ciężkiej. Inne zdarzenia niepożądane ≥3 stopnia obejmowały neutropenię (23,6% w grupie TPPy i 15,1% w grupie TP) oraz leukopenię (16,4% i 7,5% odpowiednio).

Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) wystąpiły u dwóch pacjentek (3,6%) w grupie TPPy – jedna rozwinęła gorączkową neutropenię, druga ciężką dysfunkcję wątroby. Nie zaobserwowano istotnej kardiotoksyczności. Podczas leczenia neoadjuwantowego nie odnotowano żadnych zgonów.

W grupie TPPy 52 pacjentki (94,5%) wymagały przerw w dawkowaniu, 31 (56,4%) redukcji dawki, a 23 (41,8%) przerwania dowolnego leku badanego. Wszystkie przerwania były związane z pyrotinibem – 47 pacjentek (85,5%) miało przerwy w przyjmowaniu pyrotinibu, a 31 (56,4%) przeszło redukcję dawki z powodu nietolerowanej biegunki. Mediana względnej intensywności dawki pyrotinibu wyniosła 42,0%, definiowanej jako stosunek rzeczywistej skumulowanej dawki do planowanej dawki całkowitej. Mediana czasu trwania leczenia pyrotinibem wynosiła 77 dni (IQR 48-55).

Analiza eksploracyjna związku między ekspozycją na dawkę (podzieloną na kwartyle) a odsetkiem pCR wykazała, że intensywność dawki pyrotinibu nie była istotnie skorelowana ze skutecznością. Również czas trwania leczenia pyrotinibem nie był istotnie związany z odsetkiem tpCR.

Dlaczego potrójne blokowanie HER2 nie przyniosło oczekiwanych korzyści?

Negatywny wynik badania można wytłumaczyć “efektem sufitowym” neoadjuwantowej terapii anty-HER2, czego dowodem jest wyjątkowo wysoka skuteczność zaobserwowana w grupie kontrolnej. Cztery cykle nab-paklitakselu z TP osiągnęły tpCR na poziomie 60,4%, co jest porównywalne z wynikami sześciocyklowych schematów zawierających karboplatynę. To sugeruje, że cztery cykle nab-paklitakselu w monoterapii mogą stanowić optymalny schemat chemioterapii dla podwójnego blokowania HER2 z TP.

Nab-paklitaksel to albuminowa formulacja paklitakselu pozbawiona rozpuszczalników. W przedklinicznych modelach mysich z ksenoprzeszczepem wykazał zwiększone wewnątrzguzowe stężenia i większe wiązanie oraz transport przez komórki śródbłonka w porównaniu z paklitakselem. W badaniu CA024 nab-paklitaksel znacząco poprawił ORR i przeżycie wolne od progresji w porównaniu z konwencjonalnym paklitakselem w pierwszej linii leczenia przerzutowego raka piersi. W badaniu GeparSepto nab-paklitaksel w porównaniu z paklitakselem znacząco zwiększył odsetek tpCR we wczesnym raku piersi.

Rak piersi HER2-dodatni jest biologicznie heterogenną chorobą. Guzy z dodatnim versus ujemnym statusem receptorów hormonalnych wykazują różne cechy molekularne wpływające na odpowiedź na leczenie. W badaniu potrójne blokowanie HER2 z chemioterapią osiągnęło 81,8% tpCR w guzach z ujemnymi receptorami hormonalnymi i HER2-dodatnich, co jest zgodne z wcześniejszymi badaniami podwójnej terapii anty-HER2, prawdopodobnie ze względu na dominujący proces biologiczny napędzany przez HER2 w tej podgrupie.

Interesującym odkryciem była niska częstość tpCR (14,3%) wśród pacjentek z guzami HER2 IHC 2+/FISH-dodatnimi w grupie TP, podczas gdy w grupie TPPy wskaźnik ten wynosił 46,7%. Niższe odsetki tpCR u pacjentek z HER2 IHC 2+/FISH-dodatnimi w porównaniu z HER2 IHC 3+ były wcześniej raportowane. Jednak korzyść z pyrotinibu u pacjentek HER2 2+ nie była konsekwentnie obserwowana w innych badaniach. W tym badaniu pacjentki z guzami HER2 IHC 2+ miały wyższą proporcję choroby z dodatnim receptorem estrogenowym, a tylko 14,3% guzów IHC 2+ zostało sklasyfikowanych jako podtyp HER2-enriched.

Co oznaczają te wyniki dla codziennej praktyki onkologicznej?

Potrójne blokowanie HER2 z nab-paklitakselem nie poprawiło istotnie odsetka tpCR w porównaniu z podwójną terapią TP w leczeniu neoadjuwantowym raka piersi HER2-dodatniego i wiązało się z wysoką częstością ciężkiej biegunki. Ponieważ badanie zostało zakończone wcześnie i miało niewystarczającą moc statystyczną względem pierwotnego celu, konieczna jest dalsza walidacja w większych grupach przed wyciągnięciem ostatecznych wniosków.

Wysokie odsetki tpCR obserwowane w grupie kontrolnej TP sugerują, że cztery cykle nab-paklitakselu z podwójnym blokowaniem HER2 mogą być optymalnym schematem neoadjuwantowym dla pacjentek z rakiem piersi HER2-dodatnim. Wynik ten wymaga potwierdzenia w większych badaniach, ale może stanowić ważną wskazówkę dla onkologów poszukujących skutecznych i dobrze tolerowanych opcji terapeutycznych.

Dodatkowe analizy biomarkerów w celu optymalizacji selekcji pacjentów mogą pomóc w projektowaniu przyszłych badań klinicznych. Szczególną uwagę należy zwrócić na podgrupy pacjentek z guzami o ujemnych receptorach hormonalnych, podtypem HER2-enriched oraz HER2 IHC 2+, które mogą potencjalnie odnieść większe korzyści z intensyfikacji terapii anty-HER2. Konieczne jest również opracowanie lepszych strategii zarządzania biegunką – takich jak stopniowe zwiększanie dawki w połączeniu z lekami przeciwbiegunkowymi – co może poprawić tolerancję pyrotinibu i wpłynąć na wyniki leczenia.

Mediana czasu obserwacji 34,2 miesiąca może być niewystarczająca do definitywnej oceny wyników w raku piersi HER2-dodatnim. Dłuższa obserwacja jest wymagana, aby ustalić, czy pyrotinib wywiera korzystny wpływ na długoterminowe przeżycie. Przyszłe badania powinny uwzględnić analizę przeżycia wolnego od choroby i przeżycia całkowitego jako kluczowych punktów końcowych.

Czy warto stosować potrójne blokowanie HER2 w praktyce klinicznej?

Badanie wykazało, że dodanie pyrotinibu do standardowej terapii trastuzumabem, pertuzumabem i nab-paklitakselem nie zwiększyło istotnie odsetka całkowitej patologicznej odpowiedzi (65,5% vs. 60,4%), ale znacząco pogorszyło profil bezpieczeństwa – 58,1% pacjentek doświadczyło ciężkiej biegunki, a 41,8% musiało przerwać pyrotinib. Wyjątkowo wysoka skuteczność w grupie kontrolnej (60,4% tpCR po czterech cyklach nab-paklitakselu z TP) sugeruje “efekt sufitowy” i wskazuje na cztery cykle nab-paklitakselu jako optymalny schemat chemioterapii dla podwójnego blokowania HER2.

Analiza molekularna ujawniła potencjalne podgrupy pacjentek, które mogą odnieść większe korzyści – guzy z ujemnymi receptorami hormonalnymi osiągnęły 81,8% tpCR, a podtyp HER2-enriched 88,2% tpCR w ramieniu TPPy. Szczególnie interesujące są wyniki w podgrupie HER2 IHC 2+, gdzie tpCR wyniósł 46,7% z pyrotinibem vs. 14,3% bez niego, choć wymaga to potwierdzenia w większych grupach. Przyszłe badania powinny skupić się na identyfikacji biomarkerów predykcyjnych i optymalizacji zarządzania działaniami niepożądanymi, aby umożliwić bezpieczniejsze i skuteczniejsze stosowanie potrójnego blokowania HER2 u wybranych pacjentek.